卡培立肽的制备方法

摘要

本发明属于多肽药物制备方法技术领域，特别涉及卡培立肽的制备方法。本发明所要解决的技术问题是现有方法制备的卡培立肽杂质多分离纯化困难、产品的总收率和纯度低。本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种卡培立肽的制备方法。该方法包括固相多肽法制卡培立肽线性肽树脂、酸解得到卡培立肽线性肽粗品、氧化后得到卡培立肽粗品、纯化得卡培立肽纯品，其中固相多肽法为：在Fmoc-Tyr(tBu)-载体树脂上通过固相偶联合成法依次接入下列序列中相对应的保护氨基酸或保护氨基酸片段，制备卡培立肽线性肽树脂：R-Ser(tBu)-Leu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-W-Arg(Pbf)-Met-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-X-Ala-Gln(Trt)-Y(tBu)-Z-Cys(Trt)-Asn(Trt)-Ser(tBu)-Phe-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-树脂其中：R为Fmoc、或为Boc、或为H，W为Phe-Gly-Gly，X为Ile-Gly,Y为Ser-Gly,Z为Leu-Gly。本发明为缩短生产周期、提高产品的纯度和收率提供了一种新方法。

主权项

卡培立肽的制备方法，包括：采用固相多肽合成法制备卡培立肽线性肽树脂，卡培立肽线性肽树脂再酸解得到卡培立肽线性肽粗品，卡培立肽线性肽粗品再经氧化后得到卡培立肽粗品，最后卡培立肽粗品纯化后得到卡培立肽纯品；其中，固相多肽合成法制备卡培立肽线性肽树脂的步骤为：在Fmoc‑Tyr(tBu)‑载体树脂上通过固相偶联合成法依次接入下列序列中相对应的保护氨基酸或保护氨基酸片段，制备卡培立肽线性肽树脂：R‑Ser(tBu)‑Leu‑Arg(Pbf)‑Arg(Pbf)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Cys(Trt)‑W‑Arg(Pbf)‑Met‑Asp(OtBu)‑Arg(Pbf)‑X‑Ala‑Gln(Trt)‑Y(tBu)‑Z‑Cys(Trt)‑Asn(Trt)‑Ser(tBu)‑Phe‑Arg(Pbf)‑Tyr(tBu)‑树脂；其中，R为Fmoc、Boc或H；W为Phe‑Gly‑Gly；X为Ile‑Gly；Y为Ser‑Gly；Z为Leu‑Gly；接入W时，对应的保护氨基酸为Fmoc‑Phe‑Gly‑Gly‑OH；接入X时，对应的保护氨基酸为Fmoc‑Ile‑Gly‑OH；接入Y时，对应的保护氨基酸为Fmoc‑Ser(tBu)‑Gly‑OH；接入Z时，对应的保护氨基酸为Fmoc‑Leu‑Gly‑OH。