二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体

摘要

本发明涉及如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物的制备方法，本发明公开了与制备二氢嘧啶衍生物相关的中间体。本发明所提供的制备方法操作简单，所得产物光学纯度高，收率高，后处理简便，适合工业生产。

主权项

一种制备如通式(I)或其互变异构体式(Ia)所示的二氢嘧啶类化合物的方法，其中，各R¹和R²独立地为氟、氯或溴；R³为C_1‑4烷基；Z为‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)_t‑或‑N(R⁴)‑；Y为‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)_t‑、‑(CH₂)_q‑或‑N(R⁵)‑；各t和q独立地为0、1或2；各R⁴和R⁵独立地为氢或C_1‑4烷基；各R⁶独立地为氢、氘、卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、氨基、C_1‑4烷氨基、C_1‑4烷氧基、硝基、三唑基、四唑基、‑(CR⁷R^7a)_m‑OH、‑S(＝O)_qOR^8a、‑(CR⁷R^7a)_m‑S(＝O)_qN(R^8a)₂、‑(CR⁷R^7a)_t‑N(R^8a)₂、‑(CR⁷R^7a)_m‑C(＝O)O‑R⁸、‑(CR⁷R^7a)_m‑C(＝O)O‑(CR⁷R^7a)_m‑OC(＝O)O‑R⁸、‑(CR⁷R^7a)_m‑C(＝O)O‑(CR⁷R^7a)_m‑OC(＝O)‑R⁸、‑(CR⁷R^7a)_m‑C(＝O)O‑(CR⁷R^7a)_m‑C(＝O)O‑R⁸、‑(CR⁷R^7a)_m‑OC(＝O)‑R⁸或‑(CR⁷R^7a)_m‑C(＝O)‑N(R⁸R^8a)；各R^7a和R⁷独立地为氢、卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、‑(CH₂)_m‑OH或‑(CH₂)_m‑C(＝O)O‑R⁸，或R⁷和R^7a和与之相连的碳原子形成C_3‑6环烷基、C_2‑9杂环基或‑(C＝O)‑；各R⁸和R^8a独立地为氢、C_1‑4烷基、氨基C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑6烷基‑S(＝O)_q‑、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基、C_3‑6环烷基、C_2‑9杂环基、C_6‑10芳基C_1‑6烷基、C_1‑9杂芳基C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基C_1‑4烷基、C_2‑9杂环基C_1‑6烷基、C_2‑9杂环基‑S(＝O)_q‑、C_1‑9杂芳基‑S(＝O)_q‑、C_3‑6环烷基‑S(＝O)_q‑、C_6‑10芳基‑S(＝O)_q‑、‑(CH₂)_m‑OH、‑(CH₂)_m‑C(＝O)O‑(CH₂)_m‑H或‑(CH₂)_m‑OC(＝O)‑(CH₂)_m‑H；各R⁹独立地为氢、卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷硫基、C_3‑6环烷基、‑(CR⁷R^7a)_m‑C(＝O)‑N(R⁸R^8a)或‑(CR⁷R^7a)_m‑C(＝O)O‑R⁸；R¹⁰为H或氘；n为0、1、2、3、4或5；各m独立地为0、1、2、3或4；f为1、2、3或4；j为0、1或2；包含如下步骤：步骤(A)：将式(II)所示脒类或其盐、式(III)所示的醛和式(IVa)所示化合物反应，得到式(Va)所示化合物，其中，R^3b为甲氧基或乙氧基；R^3a为氢或C_1‑3烷基；步骤(B)：将式(Va)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(VIIa)所示化合物；步骤(C)：将式(VIIa)所示化合物进行酯交换反应，得到式(I)或式(Ia)所示化合物。