一种莫达非尼多晶体的合成方法

摘要

本发明公开了一种莫达非尼多晶体的合成方法，以二苯甲醇为原料，经脱水、酰氯化、酰胺化、氧化四步反应制得莫达非尼多晶体，包括以下步骤：在溴盐或碘盐作催化剂的条件下，二苯甲醇与巯基乙酸经取代反应得到二苯甲基硫代乙酸；依次与二氯亚砜、氨水反应得到二苯甲基硫代乙酰胺；在过氧乙酸体系下经氧化反应得到莫达非尼粗品；经过甲醇重结晶，制得莫达非尼多晶体。本发明未使用剧毒品硫酸二甲酯，且反应条件温和，对设备的要求低，适合工业化生产。本发明利用过氧乙酸体系，在传统的冰醋酸溶剂中，加入一定量的二氯甲烷、氯仿等混合溶剂，低温条件下反应快，副产物少，且收率高。

主权项

一种莫达非尼多晶体的合成方法，其特征在于，以二苯甲醇为原料，经脱水、酰氯化、酰胺化、氧化四步反应制得莫达非尼多晶体，具体的工艺流程为：1）二苯甲基硫代乙酸的制备：依次投入0.25～0.29mol溴盐或碘盐作为催化剂，400ml冰醋酸，在室温下一边搅拌一边加入0.27mol二苯甲醇，全溶后，滴加0.27mol巯基乙酸，滴毕，用油浴缓慢加热至内温为50℃，进行脱水反应2h，用TLC检测反应完毕，停止反应；脱水反应结束，将水浴降温至20～30℃，搅拌状态下，加入500ml蒸馏水，析晶、过滤，用蒸馏水洗涤滤饼至滤液中性，置70℃真空干燥烘箱中干燥至水分不高于0.3%，制得二苯甲基硫代乙酸；2）二苯甲基硫代乙酰胺的制备：投入0.23～0.27mol二苯甲基硫代乙酸，445ml甲苯，开启搅拌，外用油浴加热至内温55℃，固体全溶后，缓慢滴加0.35mol二氯亚砜，滴加过程中保持内温在60～70℃，滴毕，升温至内温为70‑80℃，进行酰氯化反应1h得到二苯甲基硫代乙酰氯，冷却至室温，过滤，滤饼用少许甲苯洗涤一次，合并于滤液中备用；往合并的滤液中加入质量浓度为10%的氨水0.35mol，控制内温于10℃以下，滴毕，搅拌30min，结晶、过滤，滤饼用水洗至中性，在60～70℃温度下经减压干燥4h，待干燥至水分不高于0.5%，制得二苯甲基硫代乙酰胺；3）莫达非尼粗品制备：投入300ml冰醋酸，搅拌状态下，加入0.19mol二苯甲基硫代乙酰胺，室温下全溶后，加入60ml二氯甲烷，降温至‑5～0℃，保持温度在‑20～5℃以内缓慢滴加质量浓度为10～35％的过氧乙酸0.25mol，滴毕，进行氧化反应30min，用TLC检测反应完毕，停止反应；氧化反应结束后，滴加900ml蒸馏水，搅拌结晶20min，过滤，滤饼用蒸馏水洗至中性，再用50ml冰甲醇洗涤；在40℃温度下常压干燥3h，制得莫达非尼粗品；4）莫达非尼多晶体制备：投入45g莫达非尼粗品和900ml有机溶剂，加热回流20～30min，全溶后，趁热过滤，得澄清滤液，搅拌状态下将滤液缓慢降温3h，并降温至‑10～‑5℃过滤，滤晶用少量冰甲醇洗涤，在40℃温度下常压干燥，得到莫达非尼多晶体。