一种阿托伐他汀钙的制备方法

摘要

本发明涉及一种阿托伐他汀钙的制备方法。该方法以5-甲基-2-苯-1-(4-氟苯基)-3-(苯基胺甲酰基)-1，4-己二酮为起始原料，经环合、水解、醇醛缩合、不对称氢化、拆分、成盐反应得到阿托伐他汀钙。该方法合成路线短，原料来源丰富，操作简便，反应条件温和，具有良好的工业化前景。

主权项

一种阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：(a)5‑甲基‑2‑苯基‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑(苯基胺甲酰基)‑1，4‑己二酮与2‑(2‑胺乙基)‑1，3‑二氧戊环在质子酸催化下反应生成中间体(1)：所用质子酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或新戊酸；反应溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环；(b)中间体(1)与浓盐酸作用得到中间体(2)：(c)中间体(2)与1，3‑二(三烷硅氧基)‑1‑烷氧基‑1，3‑丁二烯在非质子性溶剂中经路易斯酸催化反应得到中间体(3)，反应温度‑60～‑20℃：其中，R为甲基或者乙基，R¹为甲基、乙基、丙基或者叔丁基；所述路易斯酸为TiCl₄、AlCl₃、SrCl₄、ZnCl₂、BF₃或者SbF₅；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或者乙醚；(d)中间体(3)在溶剂中经不对称催化氢化得到中间体(4)，所用催化剂为CAS编号905709‑79‑7的Ru(R‑C3‑TunePhos)(acac)₂，溶剂为甲醇、乙醇或甲醇与水的混合溶剂，反应温度为20‑50℃，氢气压力为20‑50bar：(e)中间体(4)在甲苯中回流进行内酯化，得到中间体(5)：(f)中间体(5)与(R)‑(+)‑α‑甲基苄胺反应得到中间体(6)，中间体(6)碱性水解后与可溶性钙盐反应得到阿托伐他汀钙(6)。