1’-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4’-哌啶]-2-甲酸的合成方法

摘要

本发明涉及1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸的合成方法。主要解决现有合成路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。本发明第一步以1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢茚-4,4'-哌啶]-1-酮在溶剂中与氧化剂反应得到螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2；第二步,化合物2碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3；第三步,化合物3在低温条件用还原剂生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4；第四步,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5；第五步,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6；第六步,化合物6与碱化试剂水解生成目标物。

主权项

1'‑叔丁氧羰基‑螺[苯并二氢吡喃‑4,4'‑哌啶]‑2‑甲酸的合成方法，包括以下步骤：第一步反应以1'‑叔丁氧羰基‑螺[苯并二氢茚‑4,4'‑哌啶]‑1‑酮为原料在三氟乙酸溶剂中与氧化剂过碳酸钠反应得到螺[苯并二氢吡喃‑4,4'‑哌啶]‑2‑酮2；过碳酸钠的用量摩尔量为1.0～3.0当量，反应温度为室温；反应时间为12小时；第二步反应,化合物2在碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1'‑叔丁氧羰基‑螺[苯并二氢吡喃‑4,4'‑哌啶]‑2‑酮3；碱性条件的碱化试剂为三乙胺，二碳酸二叔丁酯用量摩尔量为1.0～2.0当量，反应温度为室温；反应时间为3～4小时；第三步反应,化合物3用还原剂二异丁基铝氢还原羰基后生成1'‑叔丁氧羰基‑螺[苯并二氢吡喃‑4,4'‑哌啶]‑2‑醇4；反应温度为‑78～‑60℃；反应时间为3～4小时；第四步反应,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1'‑叔丁氧羰基‑螺[苯并二氢吡喃‑4,4'‑哌啶]‑2‑乙酸酯5；反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种；碱化试剂用吡啶或碳酸铯；乙酰化试剂用乙酰氯或乙酸酐；碱化试剂的用量摩尔量为1.0～2.0当量；反应温度为20～50℃；反应时间为6～18小时；第五步反应,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1'‑叔丁氧羰基‑螺[苯并二氢吡喃‑4,4'‑哌啶]‑2‑腈6；反应在溶剂中进行，溶剂为甲苯或二氯甲烷；路易斯酸试剂用四氯化锡或四氯化钛；氰基化试剂用氰化钠或三甲硅基腈；路易斯酸试剂的用量摩尔量为0.2～0.5当量；氰基化试剂的用量摩尔量为1.0～5.0当量；反应温度为‑78～10℃；反应时间为1～5小时；第六步反应,化合物6与碱化试剂水解生成1'‑叔丁氧羰基‑螺[苯并二氢吡喃‑4,4'‑哌啶]‑2‑甲酸，反应在乙醇溶剂中进行，碱化试剂为碱金属氢氧化物，用量为1.0～5.0当量，反应温度为 50～80℃。