中和催乳素受体抗体及其治疗用途

摘要

本发明涉及中和催乳素受体抗体006-H08及其成熟形式，和抗原结合片段，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗或预防催乳素受体介导的良性病症和适应症如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纤维瘤、高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发中的用途，以及在联合激素疗法中协同治疗以抑制乳腺上皮细胞增殖的用途。本发明的抗体阻断催乳素受体介导的信号传导。

主权项

抗体或其确定的成熟变体或其抗原结合片段，其拮抗催乳素受体介导的信号传导并且结合至催乳素受体及其人多态变体的胞外域的表位，其中所述催乳素受体的胞外域的氨基酸序列对应SEQ ID NO:70，并且核酸序列对应SEQ ID NO:71，其中所述抗体的可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述抗体的可变轻链包含对应于SEQ ID NO:18的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2和SEQ ID NO:29的LCDR3的CDR序列，其中所述成熟变体通过多样化所述抗体的可变轻链的LCDR3的序列、可变重链的HCDR3的序列、可变轻链的LCDR1的序列和/或可变重链的HCDR2的序列中的一个或多个氨基酸残基获得，且其中所述成熟变体的可变重链和可变轻链选自以下组中：b.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:74的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:78的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:90的LCDR3的CDR序列；或者d.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:82的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:29的LCDR3的CDR序列；或者e.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:86的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:29的LCDR3的CDR序列；或者f.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:74的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:87的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:100的LCDR3的CDR序列；或者h.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:74的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:89的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:93的LCDR3的CDR序列；或者i.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:74的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:79的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:101的LCDR3的CDR序列；或者k.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:18的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:100的LCDR3的CDR序列；或者l.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:18的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:97的LCDR3的CDR序列；或者m.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:18的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:98的LCDR3的CDR序列；或者p.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:18的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:94的LCDR3的CDR序列；或者q.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:74的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:88的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:90的LCDR3的CDR序列；或者r.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:74的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:81的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:95的LCDR3的CDR序列；或者s.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:75的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:18的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:29的LCDR3的CDR序列；或者t.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:77的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:18的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:29的LCDR3的CDR序列；或者u.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:80的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:29的LCDR3的CDR序列；或者v.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:85的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:29的LCDR3的CDR序列；或者w.所述可变重链包含对应于SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:13的HCDR3的CDR序列，并且所述可变轻链包含对应于SEQ ID NO:84的LCDR1、SEQ ID NO:24的LCDR2、SEQ ID NO:29的LCDR3的CDR序列。