一种工业半合成多西紫杉醇的方法

摘要

本发明公开了一种工业半合成多西紫杉醇的方法，该方法从低成本和高收率的角度出发，利用10-去乙酰巴卡亭III（10-DAB）为前体，采用氯甲酸三氯乙酯作为羟基保护剂，在有机碱和无机碱存在条件下，得到7、10羟基被保护的10-DAB，然后再选择性地和五元环侧链缩合，缩合产物先脱保护、后水解开环制得多西紫杉醇，本发明方法操作简单、成本低，反应时间短，通过本发明方法制得的产品纯度高、产量稳定、产品性质稳定，适合大规模的工业化生产。

主权项

一种工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于按以下步骤进行：（1）以10‑去乙酰巴卡亭III为原料，在有机碱与无机碱的存在条件下，使用氯甲酸三氯乙酯对10‑去乙酰巴卡亭III 的7、10位的羟基进行保护，得到7、10羟基被保护的10‑DAB，；（2）将7、10位羟基保护的10‑DAB与（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行缩合反应，得到（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸酯，；（3）脱除（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸酯的7、10位保护基，并将环状侧链的氧氮杂环开环，得到多西紫杉醇，；所述以10‑去乙酰巴卡亭III为原料，在有机碱与无机碱的存在条件下，使用氯甲酸三氯乙酯对10‑去乙酰巴卡亭III 的7、10位的羟基进行保护，得到7、10羟基被保护的10‑DAB的具体步骤和工艺条件为：按每克10‑DAB添加15‑20ml二氯甲烷的比例将10‑DAB溶于二氯甲烷中，磁力搅拌溶解后加入有机碱和无机碱，有机碱的用量为每克10‑DAB添加0.9‑1.1ml的有机碱，无机碱的用量为10‑DAB质量的0.09‑0.1倍，混匀后在室温下向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯，氯甲酸三氯乙酯的添加量为每克10‑DAB添加0.9‑1.0ml的氯甲酸三氯乙酯，室温条件下搅拌反应2‑3小时后，加水至反应液中搅拌0.5‑1h，静置分层，取出二氯甲烷层，依次用质量百分比浓度为5‑10%的盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥2‑4h，过滤，滤液在45℃下减压浓缩干燥后，得到7、10羟基被保护的10‑DAB；所述7、10位羟基被保护的10‑DAB与（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行缩合反应的具体步骤和工艺条件为：按每克7、10位羟基保护的10‑DAB添加15‑20ml二氯甲烷的比例将7、10位羟基保护的10‑DAB溶于无水二氯甲烷中，搅拌混匀后，加入侧链（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸，7、10位羟基保护的10‑DAB与侧链的质量比为1：0.75‑0.9，然后加入缩合试剂DCC和DMAP，DCC的添加量为7、10位羟基保护的10‑DAB质量的0.7‑0.8倍，DMAP的添加量为7、10位羟基保护的10‑DAB质量的0.01‑0.02倍，搅拌混匀后于室温下反应1‑2小时，TLC检测反应完全后，过滤，在滤液中加入水，静置分层，取出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为5‑10%的盐酸、饱和NaHCO₃、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥2‑4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩抽干，再将固形物用丙酮溶解，置于0‑5℃下冷藏2‑4小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸酯；所述脱除（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸酯的7、10位的保护基，并将环状侧链的氧氮杂环开环的具体步骤和工艺条件为：按每克（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸酯添加8‑15ml丙酮的比例，将（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸酯溶于丙酮中，然后加入1/5‑1/4丙酮体积的冰乙酸和锌粉，锌粉的添加量为（4S，5R）‑N‑叔丁氧羰基‑2‑对甲氧苯基‑4‑苯基‑5‑羧基‑1，3‑氧氮杂环戊烷酸酯质量的1.5‑2倍，在室温条件下，磁力搅拌反应3‑5小时，TLC 监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液倒入5‑6倍滤液体积的水中结晶2小时，抽滤，得到白色晶体；按每克晶体添加15‑20ml丙酮的比例，将晶体溶于丙酮中，然后在室温条件下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液，调节混合液pH为1，反应2‑3h，TLC监测反应完成后，将反应液倒入5‑6倍反应液体积的水中结晶2‑4小时，抽滤得白色晶体，将白色晶体用乙酸乙酯溶解，并抽滤，在滤液中加水萃取，取出有机相，有机相依次用饱和NaHCO₃、纯净水、质量百分比浓度为5‑10%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗，萃洗后用无水硫酸钠干燥2‑4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得多西紫杉醇；所述有机碱为无水吡啶或无水三乙胺，无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述10‑DAB为10‑去乙酰巴卡亭III。