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一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：第一步，将(R)‑1，2‑丙二醇、催化剂、碳酸酯溶于溶剂中搅拌，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得产物(R)‑4‑甲基‑1，3‑二氧环戊‑2‑酮；第二步，将(R)‑4‑甲基‑1，3‑二氧环戊‑2‑酮、腺嘌呤、碱性催化剂，加入至N，N‑二甲基甲酰胺，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤；第三步，(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和N，N‑二甲基甲酰胺，滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，薄层色谱法检测反应完全后，调节pH至6.0‑7.0，蒸除溶剂，加入二氯甲烷，得(R)‑9‑(2‑(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；第四步，(R)‑9‑(2‑(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤溶于乙腈中，加入三甲基溴硅烷，薄层色谱法检测反应完全后，浓缩至干并加水溶解，下层液体用碱性试剂调节pH至2.8‑3.8，滤饼加入适量的纯化水，再用碱性试剂调节pH至5.0‑6.0，然后抽滤，滤液用酸性试剂调节pH至3.0‑4.0，得到(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，即替诺福韦水合物粗品；第五步，将替诺福韦水合物粗品，适量的纯化水溶解加热至全溶，滴加适量的有机溶剂，析晶干燥后得替诺福韦水合物纯品，将所得替诺福韦水合物纯品加入适量的烃类溶剂，采用加热回流的方式对替诺福韦水合物纯品进行除水，得替诺福韦；第六步，将替诺福韦精品加入N，N‑二甲基甲酰胺、缚酸剂、氯甲基碳酸异丙酯反应，抽滤干燥得替诺福韦二吡呋酯，再加入异丙醇和富马酸，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。 |
