吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途

摘要

本发明提供了式(I)化合物、制备本发明化合物的方法以及其作为补体途径调节剂在治疗眼疾病中的治疗用途。本发明进一步提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。

主权项

式(I)化合物或其盐其中A是选自下列的基团：其中m是0至2p+4之间的整数；p是0、1、2或3；Z¹是C(R¹)或N；Z²是C(R²)或N；Z³是C(R³)或N，其中Z¹、Z²或Z³至少一个不是N；R¹选自氢、卤素、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、卤代C‑C₆烷基、卤代C‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷氧基羰基、CO₂H和C(O)NR^AR^B；R²和R³独立地选自氢、卤素、羟基、NR^CR^D、氰基、CO₂H、CONR^AR^B、SO₂C₁‑C₆烷基和SO₂NH₂、SO₂NR^AR^B、C₁‑C₆烷氧基羰基、‑C(NR^A)NR^CR^D、C₁‑C₆烷基、卤代C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆链烯基、C₁‑C₆烷氧基、卤代C₁‑C₆烷氧基、C₂‑C₆链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄卤代烷氧基、CO₂H、C₁‑C₆烷氧基羰基、C(O)NR^AR^B、NR^CR^D、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的任选取代的杂芳基，并且其中任选的苯基和任选的杂芳基取代基选自卤素、羟基、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基和CO₂H；R⁴选自氢、卤素和C₁‑C₆烷基；R⁵是C₁‑C₄烷基、羟基C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基C₁‑C₄烷基、卤代C₁‑C₄烷基、氨基、甲基氨基；X¹是CR⁹R²²或硫；X²是CR⁷R⁸、氧、硫、N(H)或N(C₁‑C₆烷基)，其中X¹和X²至少一个是碳；或者X¹和X²组合形成式‑C(R⁷)＝C(H)‑或‑C(R⁷)＝C(C₁‑C₄烷基)‑的烯烃，其中C(R⁷)连接至X³；X³是(CR⁶R²¹)_q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X¹或X²是硫或者X²是氧时，X³是CR⁶R²¹或(CR⁶R²¹)₂；或者X²和X³组合形成‑N＝C(H)‑或‑N＝C(C₁‑C₄烷基)‑，其中C(H)或C(C₁‑C₄烷基)连接至X¹；R⁶选自氢和C₁‑C₆烷基；R⁷是氢、卤素、羟基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、羟基C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基C₁‑C₆烷基、卤代C₁‑C₆烷基或C₁‑C₆卤代烷氧基；R⁸是氢、卤素、羟基、叠氮基、氰基、COOH、C₁‑C₆烷氧基羰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、NR^AR^B、N(H)C(O)C₁‑C₆烷基、羟基C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基C₁‑C₆烷基或者被NR^AR^B、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C₁‑C₄烷基)取代的C₁‑C₆烷基；R⁹选自氢、羟基、卤素、C₁‑C₆烷基、卤代C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆链烯基、C₂‑C₆炔基、C₁‑C₆烷氧基、卤代C₁‑C₆烷氧基、NR^AR^B、N(H)C(O)C₁‑C₆烷基、N(H)C(O)OC₁‑C₆烷基和OC(O)NR^CR^D，烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个基团取代，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和NR^AR^B；R²⁰是氢或C₁‑C₆烷基；R²¹选自氢、苯基和C₁‑C₆烷基，其中烷基是未取代的或者被羟基、氨基、叠氮基和NHC(O)C₁‑C₆烷基取代；R²²选自氢、卤素、羟基、氨基和C₁‑C₆烷基；CR⁷R⁸组合形成螺环3至6元碳环，其被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和甲基；或者R⁷和R⁸组合形成环外亚甲基(＝CH₂)；R⁷和R²²或者R⁸和R⁹组合形成环氧环或3至6元碳环环系，其中碳环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C₁‑C₄烷基、C₁‑C₆烷氧基C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基羰基、CO₂H和被NR^AR^B取代的C₁‑C₄烷基；R⁶和R⁷或者R⁸和R²¹组合形成稠合的3元碳环环系，所述的碳环环系被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C₁‑C₄烷基、C₁‑C₆烷氧基C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基羰基、CO₂H和被NR^AR^B取代的C₁‑C₄烷基；或者R²⁰和R²²组合形成稠合的3碳环环系；R⁹和R²¹组合形成1至3个碳亚烷基连接体；R⁷和R²⁰组合形成1至3个碳亚烷基连接体；R¹⁰是氢、C₁‑C₄烷基、卤代C₁‑C₄烷基、羟基C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄烷氧基C₁‑C₄烷基；R¹¹是氢或C₁‑C₄烷基；或者CR¹⁰R¹¹组合形成孪位的环丙基环；R¹²在每次出现时独立地选自氢、卤素和C₁‑C₄烷基；R¹³在每次出现时独立地选自C₁‑C₄烷基、卤素、卤代C₁‑C₄烷基，或者两个孪位的R¹³一起形成螺C₃‑C₆环烃基，或者两个邻位的R¹³形成双键；R^A和R^B各自独立地选自氢和C₁‑C₆烷基、卤代C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基C₁‑C₆烷基或羟基C₁‑C₆烷基；并且R^C和R^D独立地选自氢和C₁‑C₆烷基、卤代C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基C₁‑C₆烷基、羟基C₁‑C₆烷基，或者NR^CR^D组合形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，其中杂环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C₁‑C₄烷基、卤素、羟基、C₁‑C₄烷氧基。