一种痛风药物作用酶靶标模型的构建方法

摘要

一种痛风药物作用酶靶标模型的构建方法，是利用分子对接软件对数据库进行初步筛选、体外活性实验，光谱学分析，再次使用分子对接软件模拟1000-2000次建立酶靶标PDB₃模型。发明采用Discovery studio分子对接软件，进行库比对，大大缩小了，活性实验的药物范围，为新药的研发节约大量成本，缩短痛风类关键酶抑制剂研发周期；体外酶活性实验及体外光谱学实验完成后，再次使用分子对接软件对数据库进行进一步筛选，并与体外实验数据相比对，提高研发速度，节约研发经费；建立酶靶标PDB₃模型，明确了黄嘌呤氧化酶的关键作用靶点，大大缩短了痛风类疾病研发周期，使研发的方向性和目的性更明确，体内外作用也更有效。

主权项

一种痛风药物作用酶靶标模型的构建方法，其特征在于：(l)从分子模型库http://www.rcsb.org/pdb中找到相应的XO模型PDB ID 3ETR，并从ACD数据库、MDDR数据库、SPECS数据库、CNPD数据库等数据库中筛选相应的药物，采用Discovery Studio全新分子模拟软件，对所有能够以最低能量、高结合次数的与黄嘌呤氧化酶相结合的药物进行初步数据筛选，筛选次数为100至200次得到若干个药物和XO结合的PDB₁文件；（2）将所有的PDB₁符合以下条件：A、结合能量为‑10至‑5kJ/mol；B、并且最低能量构象占所有模拟的构象的10至50%;将符合以上条件的构象生成PDB₁文件，并将所有得到的若干个PDB₁构象合并生成初选靶位模型PDB₂;并将符合PDB₂的活性物质_，进行体外抑制酶活性实验;（3）将体外抑制药物的黄嘌呤氧化酶IC₅₀＜10mmol/L的抑制药物，进行光谱学实验，确定其结合类型、结合常数、结合位点数; （4）对符合步骤（3）条件药物，进行荧光热力学分析，分析其相互结合作用的结合能;再次对以上药物进行Discovery Studio分子模拟，模拟次数为1000至2000次，结合步骤（3）、步骤（4）所计算的结合位点数、结合能进行模型的校正;（5）根据步骤（4）校正后的分子模拟结合位点，进行归纳汇总，找出同源的氨基酸序列；并建立痛风关键酶‑黄嘌呤氧化酶抑制剂的靶向作用位点模型PDB₃;经过35000种常见化学物质比对发现黄嘌呤氧化酶800至1100位置氨基酸中部分氨基酸为黄嘌呤氧化酶的关键酶作用靶点。