用作Δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物

摘要

本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和病患（包括疼痛）的化合物、组合物和方法。这类化合物由下式I表示，其中R₁、R₂、R₃及L、A和R_a在本文中定义。式I

主权项

式I的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐          式I其中R₁选自：任选地被一到两个独立地选自C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷硫基、羟基、氯和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、C_1‑4烷基氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、二(C_1‑4烷基)氨基羰基、C_1‑4烷基氨基羰基、羟基(C_1‑4)烷基、氨基羰基、C_1‑4烷基羰基氨基、C_1‑4烷氧基羰基氨基、脲基、C_1‑4烷基脲基、二(C_1‑4烷基)脲基、氰基、三氟甲氧基、C_1‑4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基、溴、任选地被4‑C_1‑4烷基取代的哌嗪‑1‑基、吗啉‑4‑基、苯基、甲酰氨基或吡啶基取代基取代；并且其中R₁‑苯基的苯基和吡啶基取代基各自任选地被一个选自C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷硫基、氟、氯、氰基、氨基和羟基的取代基取代；R₂为(i) 任选地被一到三个独立地选自C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷硫基、氟、氯和羟基的取代基取代的苯基；此外，R₂的苯基任选地被单个氨基、C_1‑4烷基氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚胺甲基氨基、氨基羰基、C_1‑4烷基氨基羰基、二(C_1‑4)烷基氨基羰基、C_1‑4烷基羰基氨基、2,2,2‑三氟乙氧基、氰基、C_3‑7环烷基羰基氨基、羟基(C_1‑4)烷基、C_1‑4烷氧基(C_1‑4)烷基、C_1‑4烷氧基‑(C_1‑4)烷氧基、C_1‑4烷基羰氧基、C_1‑4烷基磺酰氨基、C_1‑4烷基磺酰基、吡啶基(C_1‑4)烷基、苄氧基羰基氨基、4‑甲基‑哌嗪‑1‑基羰基、吡咯烷‑1‑基羰基、羧基、哌啶‑1‑基羰基、吗啉‑4‑基羰基、C_3‑7环烷基、C_3‑7环烷基‑(C_1‑3)烷基或C_3‑7环烷基‑(C_1‑3)烷氧基取代基取代；或者(ii) 选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中R₂的杂芳基任选地独立地被一到两个选自C_1‑4烷基、氟、氯、溴、氰基、C_1‑4烷基羰基、氨基、C_1‑4烷基氨基和二(C_1‑4烷基)氨基的取代基取代；A‑L–选自a₁‑L₁–、a₂‑L₂–、a₃‑L₃–、a₄‑L₄–和a₅‑L₅–；其中L₁不存在或为C_1‑4烷基；a₁通过碳原子结合至L₁并选自i) 任选地在碳处被C_1‑4烷基、氨基、C_1‑4烷基氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、氨基甲基、羟基、氰基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氧基羰基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；其中吡咯烷基任选地在氮处被C_1‑4烷基、苯基(C_1‑4)烷基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4烷氧基羰基或苯基(C_1‑4)烷氧基羰基取代；ii) 任选地被C_1‑4烷基、苯基、氨基、C_1‑4烷基氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、氨基甲基、羟基、氰基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氧基羰基、苯基(C_1‑4)烷基、C_1‑4烷基羰基或苯基(C_1‑4)烷氧基羰基取代的哌啶基；和iii) 任选地被3‑氨基、3‑羟基、3‑C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷基或氨基甲基取代的氮杂环丁烷基；前提条件是，当L₁不存在时，a₁经由非位于a₁的氮原子的α位的碳原子连接至N(R_a)；且前提条件是，当a₁被含有氧或氮原子团作为与a₁的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a₁的氮原子的α位的碳原子处；L₂为C_1‑4烷基；a₂通过碳原子结合至L₂并选自i) 任选地在碳处被C_1‑4烷基、氨基甲基、氰基或C_1‑4烷氧基羰基取代的哌嗪基；其中哌嗪基任选地在氮处被C_1‑4烷基、苯基(C_1‑4)烷基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4烷氧基羰基或苯基(C_1‑4)烷氧基羰基取代；和ii) 任选地独立地被苯基(C_1‑4)烷基或一到两个C_1‑4烷基取代基取代的吗啉基；L₃为亚甲基；a₃为任选地独立地被一到两个C_1‑4烷基取代基取代的咪唑基；L₄为(C_2‑6)烷基；当L₄为C_3‑6烷基时，L₄任选地被氯、羟基或C_1‑4烷氧基取代；前提条件是，所述氯、羟基和C_1‑4烷氧基取代基不位于带有氮的碳原子的α位；a₄选自氨基和C_1‑4烷基氨基；前提条件是，a₄连接在非位于N(R_a)的α位的碳原子处；L₅不存在或为C_1‑4烷基；a₅为被R_B取代的C_3‑7环烷基；其中R_B选自氨基、C_1‑4烷基氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、氨基甲基、C_1‑4烷基氨基‑甲基和二(C_1‑4烷基)氨基‑甲基；前提条件是，当R_B含有氮原子团作为与C_3‑7环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(R_a)的α位的碳原子处；或者，A‑L–与R_a和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自i) 吡咯烷基，其中吡咯烷基任选地被C_1‑4烷基、氨基、C_1‑4烷基氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、氨基甲基、氰基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氧基羰基或苯基取代；ii) 任选地被4‑C_1‑4烷基取代的哌嗪基；其中哌嗪基任选地独立地在碳处被一到两个C_1‑4烷基取代基、2‑氧代、3‑氧代、三氟甲基、氨基甲基或羟甲基取代iii) 任选地被一到两个C_1‑4烷基取代基、氨基、C_1‑4烷基氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、氨基甲基、羟基、氰基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氧基羰基、苯基、苯基(C_1‑4)烷基或一到两个氟取代基取代的哌啶基；其中所述苯基和所述苯基(C_1‑4)烷基的苯基部分任选地被C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷硫基、氟、氯、氰基、氨基或羟基取代；iv) 任选地被3‑氨基或3‑氨基甲基取代的氮杂环丁烷基；v) 任选地被一到两个C_1‑4烷基取代基取代的[1,4]二氮杂环庚烷‑1‑基；和vi) 任选地被一到两个C_1‑4烷基取代基取代的3,6‑二氮杂双环[3.1.1]庚‑3‑基；R_a为氢或C_1‑4烷基羰基；前提条件是，式(I)的化合物不为选自以下的化合物：其中R₁为4‑氟‑苯基、R₂为4‑甲氧基‑苯基、A‑L‑为a₁‑L₁、a₁为(S)‑吡咯烷‑2‑基、L₁为甲基且R_a为H的化合物。