作为孤儿核受体RORγ调节剂的甲酰胺或磺酰胺取代的含氮5元杂环

摘要

本发明提供了孤儿核受体RORγ调节剂及通过将这些新的RORγ调节剂给药至有需要的人类或哺乳动物来治疗RORγ介导的疾病的方法。具体而言，本发明提供式(1)至式(5)的含有甲酰胺的环状化合物及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构物、N-氧化物、溶剂合物及药学上可接受的盐。

主权项

一种由式(1)至式(5)表示的化合物它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构物、N‑氧化物、溶剂合物、制剂及药学上可接受的盐，其中，R¹独立地选自C_1‑10‑烷基、C_2‑10‑烯基、C_2‑10‑炔基、C_3‑10‑环烷基、C_3‑10‑杂环烷基、C_1‑10‑亚烷基‑C_3‑10‑环烷基、C_1‑10‑亚烷基‑C_3‑10‑杂环烷基、C_1‑10‑亚烷基‑(5元杂芳基)及SO₂‑C_1‑10‑烷基，其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未被取代或被1至7个独立地选自下列的取代基取代：氧代、CN、OR¹¹、O‑C_2‑6‑亚烷基‑OR¹¹、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基、卤素、CO₂R¹¹、CONR¹¹R¹²、CONR¹¹SO₂R¹¹、COR¹¹、SO_xR¹¹、SO₃H、SO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹COR¹¹、NR¹¹SO₂R¹¹、NR¹¹‑CO‑NR¹¹R¹²、NR¹¹‑SO₂‑NR¹¹R¹²、C_3‑10‑环烷基、O‑C_3‑10‑环烷基、C_3‑10‑杂环烷基、O‑C_3‑10‑杂环烷基及NR¹¹R¹²；R²为R¹或H；或R¹和R²与它们所连接的氮共同形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代、CN、OR¹¹、SO_xR¹¹、SO₃H、NR¹¹SO₂R¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、C_0‑6‑亚烷基‑CO₂R¹¹、CONR¹¹R¹²、CONR¹¹SO₂R¹¹、COR¹¹、NR¹¹‑CO‑R¹¹、NR¹¹‑CO‑NR¹¹R¹²、NR¹¹‑SO₂‑NR¹¹R¹²、NR¹¹R¹²、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基、羟基‑C_1‑6‑烷基、C_3‑8‑环烷基、O‑C_3‑8‑环烷基、C_3‑8‑杂环烷基及O‑C_3‑8‑杂环烷基，其中环烷基及杂环烷基未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1‑3‑烷基、卤代‑C_1‑3‑烷基、OH、O‑C_1‑3‑烷基、O‑卤代‑C_1‑3‑烷基、SO₂‑C_1‑3‑烷基、COOH及氧代；R³为6‑10元单环芳基或二环芳基或5‑14元含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的单环杂芳基、二环杂芳基或三环杂芳基，其中，芳基及杂芳基任选地被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1‑6‑烷基、C_2‑6‑烯基、C_2‑6‑炔基、卤代‑C_1‑6‑烷基、OH、O‑C_1‑6‑烷基、O‑卤代‑C_1‑6‑烷基、C_0‑6‑亚烷基‑C_3‑10‑环烷基、C_0‑6‑亚烷基‑C_3‑10‑杂环烷基、C_0‑6‑亚烷基‑(5或6元杂芳基)、C_1‑6‑亚烷基‑O‑R³¹、C_0‑6‑亚烷基‑CN、C_0‑6‑亚烷基‑N(R³¹)₂、O‑C_3‑10‑环烷基、O‑C_1‑6‑亚烷基‑O‑R³¹、O‑C_3‑10‑杂环烷基、C_0‑6‑亚烷基‑COOR³¹、C_0‑6‑亚烷基‑C(O)R³¹、C_0‑6‑亚烷基‑C(O)N(R³¹)₂、C_0‑6‑亚烷基‑N(R³¹)C(O)R³¹、C_0‑6‑亚烷基‑SO‑R³¹、C_0‑6‑亚烷基‑SO₂‑R³¹、C_0‑6‑亚烷基‑SO₂‑N(R³¹)₂、C_0‑6‑亚烷基‑N(R³¹)SO₂‑R³¹、C_0‑6‑亚烷基‑SO₂‑C_3‑10‑杂环烷基及C_0‑6‑亚烷基‑SO₂‑C_3‑10‑杂环烷基，其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及5或6元杂芳基未被取代或被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C_1‑3‑烷基、卤代‑C_1‑3‑烷基、OH、氧代、＝N‑OR³²、O‑C_1‑3‑烷基及O‑卤代‑C_1‑3‑烷基，或其中，两个毗邻的取代基形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S或N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和环，其中，所述环未被取代或被1至7个独立地选自卤素、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基、C_3‑6‑环烷基、C_3‑6‑杂环烷基、氧代、＝N‑OR³²、OH、O‑C_1‑6‑烷基及O‑卤代‑C_1‑6‑烷基的取代基取代；R⁴为(CR⁸R⁹)R⁴⁰、(C＝O)R⁴⁰、(C＝O)NR¹³R¹⁴、O‑R⁴⁰、C_3‑10‑环亚烷基甲基、C₃‑环亚烷基‑R⁴⁰或SO_y‑R⁷；R⁵为H、C_1‑3‑烷基、C_3‑6‑环烷基或卤代‑C_1‑3‑烷基，其中，烷基、环烷基及卤代烷基未被取代或被1至3个独立地选自OH、氧代、O‑C_1‑6‑烷基及O‑卤代‑C_1‑6‑烷基的取代基取代；R⁶独立地为H、卤素、CN、C_1‑3‑烷基、C_3‑6‑环烷基、卤代‑C_1‑3‑烷基或CONHR⁶¹R⁶²,其中，烷基、环烷基及卤代烷基未被取代或被1至3个独立地选自OH、氧代、O‑C_1‑6‑烷基及O‑卤代‑C_1‑6‑烷基的取代基取代；R⁷为C_3‑10‑环烷基或C_3‑10‑杂环烷基，其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自卤素、OH、氧代、O‑C_1‑6‑烷基、O‑卤代‑C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基、C_3‑7‑环烷基及3至7元杂环烷基的取代基取代；R⁸为H、F、C_1‑3‑烷基、卤代‑C_1‑3‑烷基、OH、O‑C_1‑3‑烷基或O‑卤代‑C_1‑3‑烷基；R⁹为H、F、C_1‑3‑烷基或卤代‑C_1‑3‑烷基；R¹¹独立地选自H、C_1‑6‑烷基、C_0‑6‑亚烷基‑C_3‑10‑环烷基及C_0‑6‑亚烷基‑C_3‑10‑杂环烷基,其中，烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未被取代或被1至6个选自下列的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代、C_1‑3‑烷基、卤代‑C_1‑3‑烷基、O‑C_1‑3‑烷基、O‑卤代‑C_1‑3‑烷基、NH₂、NH(C_1‑3‑烷基)、N(C_1‑3‑烷基)₂、C_3‑6‑杂环烷基、C_3‑6‑环烷基及SO₂‑C_1‑3‑烷基，其中，环烷基及杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自F、OH、氧代、CH₃及CF₃的取代基取代；R¹²独立地选自H、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基及C_3‑6‑环烷基；R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮共同形成含有碳原子的3至10元环，其中所述环未被取代或被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、O‑C_1‑6‑烷基、O‑卤代‑C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基及C_3‑6‑环烷基；R³¹独立地选自H、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基、C_0‑6‑亚烷基‑C_3‑8‑环烷基、C_0‑6‑亚烷基‑C_3‑8‑杂环烷基、5或6元杂芳基及6元芳基，其中，烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未被取代或被1至6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代、＝N‑OR³²、C_1‑3‑烷基、卤代‑C_1‑3‑烷基、O‑C_1‑3‑烷基、O‑卤代‑C_1‑3‑烷基及SO₂‑C_1‑3‑烷基；并且任选地，当两个R³¹与一个氮原子相连时，它们可以形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未被取代或被1至4个独立地选自氟、OH、氧代、C_1‑4‑烷基及卤代‑C_1‑4‑烷基的取代基取代；R³²独立地选自H、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基及C_3‑6‑环烷基；R⁴⁰为C_3‑10‑环烷基，其未被取代或被1至5个独立地选自卤素、OH、氧代、O‑C_1‑6‑烷基、O‑卤代‑C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑烷基、卤代‑C_1‑6‑烷基、C_3‑8‑环烷基及C_3‑8‑杂环烷基的取代基取代；R⁶¹和R⁶²独立地选自H、C_1‑3‑烷基及卤代‑C_1‑3‑烷基；x和y独立地选自0、1及2；条件是不包括化合物5‑(环戊基甲基)‑1‑(2,4‑二氯苯基)‑4‑甲基‑N‑(哌啶‑1‑基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺，并且不包括其中R⁴为OR⁴⁰的式(5)的化合物。