一种匹杉琼马来酸盐的制备方法

摘要

本发明提供了一种收率高、杂质含量低、工艺简单且易于放大生产的匹杉琼马来酸盐合成方法。该方法以吡啶-3，4-二羧酸为起始原料，与醋酸酐反应，得到吡啶-3，4-二酸酐，再与1，4-二氟苯进行傅-克酰基化反应，所得混合物经催化环合，得到关键中间体，该中间体与经氨基保护的乙二胺反应，得含保护基的匹杉琼，然后脱保护，成盐，得到目标产物。该方法在傅-克酰基化反应中，以硫酸的正己烷溶液作催化剂，不仅使用方便，后处理简单，而且消除了生产安全隐患；采用Cbz或Fmoc保护的乙二胺与取代蒽醌反应，再经过催化氢化脱去保护基，得到匹杉琼，该过程有效抑制了副反应的发生，降低了杂质含量，同时，后处理的简化，有利于收率的提高。

主权项

一种匹杉琼马来酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)吡啶‑3，4‑二羧酸与醋酸酐反应，得到吡啶‑3，4‑二酸酐；(2)在催化剂催化下，吡啶‑3，4‑二酸酐与1，4‑二氟苯进行傅‑克酰基化反应，得到4‑(2′，5′‑二氟苯甲酰基)烟酸和3‑(2′，5′‑二氟苯甲酰基)异烟酸混合物；(3)步骤(2)所得混合物在催化剂催化下脱水环合，得到中间体6，9‑二氟苯并[g]异喹啉‑5，10‑二酮；(4)氮气保护下，乙二胺与R‑Cl，得含保护基的乙二胺；(5)氮气保护下，步骤(3)所得中间体与含保护基的乙二胺反应，得含保护基6，9‑双[(2‑氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉‑5，10‑二酮；(6)在催化剂催化下，步骤(5)所得产物与H₂反应，然后浓缩反应液，再加入马来酸水溶液，室温搅拌过夜，过滤，洗涤，干燥，得到目标产物；其中，R选自Cbz和Fmoc。