作为蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂用于治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪的衍生物

摘要

本发明提供其中W、Y、R⁰、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹、X²、X³和X⁴如说明书所定义的式I的噻唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯或溶剂合物形式，其中所有这些变量均如本文所定义。这些化合物是血小板聚集抑制剂，因此可用作治疗或预防血栓栓塞性病症的药物。

主权项

式I的化合物：I或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是O或S；R⁰是R¹或R^1a；Y是S或‑CR⁸=CR⁹‑；R¹独立地选自：卤素，C₁‑C₄烷基，C₂‑C₃烯基，C₂‑C₃炔基，C₃‑C₄环烷基，C₁‑C₄烷氧基，C₁‑C₂烷氧基‑C₁‑C₂烷基，四氢呋喃‑2‑基；C₁‑C₄烷基硫基，C₁‑C₄烷基NH‑，(C₁‑C₄烷基)₂N‑，卤代‑C₁‑C₂‑烷基，其含有1～5个卤素，其中卤素为F 或Cl，卤代‑C₃‑C₄环烷基，卤代‑C₁‑C₂烷氧基，和卤代‑C₁‑C₂烷基硫基；R^1a独立地选自：H，卤素，C₁‑C₄烷基，C₂‑C₃烯基，C₂‑C₃炔基，C₃‑C₄环烷基，C₁‑C₄烷氧基，C₁‑C₂烷氧基‑C₁‑C₂烷基，四氢呋喃‑2‑基；C₁‑C₄烷基硫基，C₁‑C₄烷基NH‑，(C₁‑C₄烷基)₂N‑，卤代‑C₁‑C₂‑烷基，其含有1～5个卤素，其中卤素为F 或Cl，卤代‑C₃‑C₄环烷基，卤代‑C₁‑C₂烷氧基，和卤代‑C₁‑C₂烷基硫基；R⁸和R⁹独立地选自：H，卤素，C₁‑C₄烷基，C₁‑C₄烷氧基，卤代‑C₁‑C₂烷基，卤代‑C₁‑C₂烷氧基，CN，和OH；条件是R^1a、R⁸和R⁹中至少一个不是H；R²选自：H，卤素，C₁‑C₄烷基，C₁‑C₄烷氧基，和氰基；X¹选自CH、N或 CR¹⁰；X²、X³和X⁴独立地选自CR³或N；R³选自H；C₁‑C₄烷基；C₂‑C₄烯基；C₂‑C₄炔基；C₁‑C₄烷氧基；C₁‑C₄烷基硫基；卤素；OH；CN；OCF₃；OCHF₂；OCH₂F；C₁‑C₂‑烷氧基‑C₁‑C₂‑烷氧基；卤代‑C₁‑C₃‑烷基，其含有1～5个卤素；苄基氧基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、环丙基、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、OCHF₂、二‑C₁‑C₄‑烷基氨基、和氰基的基团取代；和‑(CH₂)_n¹‑苯基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、环丙基、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、OCHF₂、二‑C₁‑C₄‑烷基氨基、和氰基的基团取代；R⁴和R⁵独立地选自H和C₁‑C₆烷基，或R⁴和R⁵可以与它们所连接的碳一起形成 C₃‑C₇环烷基环；是包含至少一个O、N或S原子的5元杂芳基环；R⁶选自H；卤素；OCF₃；OCHF₂；OH；CN；NO₂；NR¹¹R¹²；COOH；C₁‑C₄烷氧基羰基；(C=O)NR¹¹R¹²；C₁‑C₄烷基磺酰基；S(=O)₂NR¹¹R¹²；和C₁‑C₅烷基，其被0～7个独立地选自卤素、CF₃、OCF₃、OH、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷氧基、二‑C₁‑C₄‑烷基氨基苯基‑C₁‑C₄‑烷基、(二‑C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基)‑C₁‑C₄‑烷基、二‑C₁‑C₄‑烷基氨基、C₃‑C₆‑环烷基、和C₁‑C₄烷基硫基的基团取代，或R⁶是B‑D‑，其中D是连接体，其选自：单键，‑O‑，‑S‑，,,C₁‑C₄亚烷基，其被0～4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C₁‑C₄亚烷基氧基，C₁‑C₄亚烷基硫基，C₁‑C₄亚烷基氧基‑C₁‑C₄‑亚烷基，C₁‑C₄‑亚烷基硫基‑C₁‑C₄‑亚烷基，‑S‑C₁‑C₄‑亚烷基，‑O‑C₁‑C₄‑亚烷基，C₂‑C₆亚烯基，和B选自：C₆‑C₁₀芳基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、卤代‑C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、卤代‑C₁‑C₄烷基、C₃‑C₆环烷基、氰基、硝基、NR¹¹R¹²、OH、C₁‑C₄‑烷基羰基氧基‑C₁‑C₄‑烷基、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、氰基‑C₁‑C₄‑烷基、COOR¹⁴、SO₂R¹⁴、(C=O)NR¹¹R¹²、SO₂NR¹¹R¹²、N(R¹³)(C=O)NR¹¹R¹²、N(R¹³)(C=O)OR¹⁴、N(R¹³)(C=O)R¹⁴、NR¹³S(O)R¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、O(C=O)NR¹¹R¹²、O(C=O)OR¹⁴、O(C=O)R¹⁴、(C=O)OR¹⁴、和5～6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、卤代‑C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、卤代‑C₁‑C₄烷基、C₃‑C₆环烷基、氰基、硝基、NR¹¹R¹²、OH、C₁‑C₄‑烷基羰基氧基‑C₁‑C₄‑烷基、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、COOR¹⁴、SO₂R¹⁴、(C=O)NR¹¹R¹²、SO₂NR¹¹R¹²、N(R¹³)(C=O)NR¹¹R¹²、N(R¹³)(C=O)OR¹⁴、N(R¹³)(C=O)R¹⁴、NR¹³S(O)R¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、O(C=O)NR¹¹R¹²、O(C=O)OR¹⁴、O(C=O)R¹⁴、(C=O)OR¹⁴、5～6元的杂芳基、和(CH₂)苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1～2个额外的选自N、O、和S的杂原子，且被0～3个独立地选自以下的基团取代：卤素；氧代；‑(CHR¹³)_n¹‑5或6元的杂芳基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、环丙基、CF₃、OCF₃、和CF₂CH₃的基团取代；NR¹³S(O)R¹⁴；NR¹³SO₂R¹⁴；‑(CHR¹³)_n¹‑4至10元的杂环基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、环丙基、CF₃、OCF₃、和CF₂CH₃的基团取代；OH；羟基‑C₁‑C₄‑烷基；C₁‑C₄烷氧基；卤代‑C₁‑C₄烷氧基；二‑C₁‑C₄‑烷基氨基‑C₁‑C₄‑烷基；NR₁₁R₁₂；氰基；C₁‑C₄烷基；卤代‑C₁‑C₄烷基；C₃‑C₆环烷基；C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基；C₃‑C₆环烷基‑C₁‑C₄‑烷基羰基；C₆‑C₁₀芳基羰基；C₁‑C₄‑烷基羰基氧基‑C₁‑C₄‑烷基；COOR¹⁴；SO₂R¹⁴；(C=O)NR¹¹R¹²；SO₂NR¹¹R¹²；N(R¹³)(C=O)NR¹¹R¹²；N(R¹³)(C=O)OR¹⁴；N(R¹³)(C=O)R¹⁴；O(C=O)NR¹¹R¹²；O(C=O)OR¹⁴；O(C=O)R¹⁴；(C=O)OR¹⁴；和C₆‑C₁₀芳基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、环丙基、C₁‑C₄‑烷氧基羰基、(C=O)NR¹¹R¹²、CF₃、OCF₃、和CF₂CH₃的基团取代；C₃‑C₆环烷基，其可含有不饱和度，且被0～3个独立地选自卤素、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、C₆‑C₁₀芳基、COOH、氧代、C₁‑C₄‑烷氧基羰基、(C=O)NR¹¹R¹²、NR¹¹R¹²和C₁‑C₄烷基的基团取代；和C₅‑C₁₁螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1～3个选自O、N或S的杂原子，且被0～3个独立地选自卤素、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、C₆‑C₁₀芳基、和C₁‑C₄烷基的基团取代；R¹¹和R¹²在每次出现时独立地选自：H，C₁‑C₄烷基，卤代‑C₁‑C₄‑烷基，C₂‑C₄烯基，C₂‑C₄炔基，‑(CR¹⁴R¹⁴)_n¹‑苯基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、环丙基、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、OCHF₂、二‑C₁‑C₄‑烷基氨基、和氰基的基团取代，‑(CHR¹³)_n¹‑C₃‑C₆‑环烷基，其被0～3个独立地选自卤素、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、和C₁‑C₄烷基的基团取代，‑(CHR¹³)_n¹‑4至10元的杂环基，其被0～3个独立地选自卤素、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、和C₁‑C₄烷基的基团取代，‑(CHR¹³)_n¹‑5 至10 元的杂芳基，其被0～3个独立地选自卤素、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、和C₁‑C₄烷基的基团取代，二‑C₁‑C₄‑烷基氨基‑C₁‑C₄‑烷基，C₁‑C₄‑烷基羰基氨基‑C₁‑C₄‑烷基，二‑C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基，二‑C₁‑C₄‑烷基氨基苯基，羟基‑C₁‑C₄‑烷基，氰基‑C₁‑C₄‑烷基，C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基，C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑C₁‑C₄‑烷基，C₁‑C₄‑烷氧基羰基，C₁‑C₄‑烷基羰基，苯基羰基；C₁‑C₄‑烷氧基羰基氨基‑C₁‑C₄‑烷基羰基，二‑C₁‑C₄‑烷基氨基‑C₁‑C₄‑烷基羰基，氨基‑C₁‑C₄‑烷基羰基，4至10元的杂环基‑羰基，和替代选择地，R¹¹和R¹²，当连接至同一氮时，结合以形成 4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄烷基和C₁‑C₄烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、NR¹³、O和S(O)_p的杂原子；R¹³在每次出现时独立地选自H、C₁‑C₆烷基和‑(CH₂)苯基；R¹⁴在每次出现时独立地选自H；C₁‑C₆烷基；卤代‑C₁‑C₄‑烷基；C₁‑C₄‑烷氧基羰基氨基；(C₆‑C₁₀芳基羰基氨基)；(5至10元的杂芳基羰基氨基)和‑(CH₂)_n¹苯基，其被0～3个独立地选自卤素、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基、环丙基、CF₃、OCF₃、5或6元的杂芳基、OH、OCHF₂、二‑C₁‑C₄‑烷基氨基、和氰基的基团取代，R⁷选自H；卤素；羟基；氧代；C₁‑C₄烷基；羟基‑C₁‑C₄‑烷基；C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基；卤代‑C₁‑C₄‑烷基，其含有1～5个卤素；C₁‑C₄‑烷氧基；和卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基；或R⁶和R⁷可以与它们连接的碳一起形成C₆‑C₁₀芳基环；R¹⁰选自C₁‑C₄烷基；卤素；C₁‑C₄烷氧基；和卤代‑C₁‑C₂‑烷基，其含有1～5个卤素，其中卤素是F或Cl；n¹在每次出现时选自 0、1、2、3、4或5；和p在每次出现时选自0、1和2。