沙库比曲的制备方法

摘要

本发明揭示了一种新型降压药物LCZ696组分之一的沙库比曲(Sacubitril，AHU-377，I)的制备方法，其制备步骤包括：以手性诱导试剂(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-betti Base)与2R-甲基-4-氧代-丁酸经环合、加成、脱苄基、开环、酯化及酰胺化等反应步骤制得沙库比曲(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

主权项

一种沙库比曲的制备方法，其制备步骤包括：(S)‑1‑(α‑氨基苄基)‑2‑萘酚与2R‑甲基‑4‑氧代‑丁酸发生环合反应生成(7aR，9R，12S)‑9‑甲基‑10‑氧代‑12‑苯基‑7a，8，9，10‑四氢‑12H‑萘并[1，2‑e]吡咯环并[2，1‑b][1，3]噁嗪；所述(7aR，9R，12S)‑9‑甲基‑10‑氧代‑12‑苯基‑7a，8，9，10‑四氢‑12H‑萘并[1，2‑e]吡咯环并[2，1‑b][1，3]噁嗪与格氏试剂(1，1′‑联苯‑4‑基‑甲基)氯化镁或(1，1′‑联苯‑4‑基‑甲基)溴化镁发生加成反应生成(1S，3R，5S)‑1‑[[3‑甲基‑5‑(1，1′‑联苯‑4‑基‑甲基)‑2‑吡咯烷酮]苄基]‑2‑萘酚；所述(1S，3R，5S)‑1‑[[3‑甲基‑5‑(1，1′‑联苯‑4‑基‑甲基)‑2‑吡咯烷酮]苄基]‑2‑萘酚经脱苄基反应生成(3R，5S)‑3‑甲基‑5‑(1，1′‑联苯‑4‑基‑甲基)‑2‑吡咯烷酮；所述(3R，5S)‑3‑甲基‑5‑(1，1′‑联苯‑4‑基‑甲基)‑2‑吡咯烷酮在酸性催化剂作用下和在乙醇中发生开环及酯化反应得到(2R，4S)‑2‑甲基‑4‑氨基‑5‑(1，1′‑联苯‑4‑基)‑戊酸乙酯；所述(2R，4S)‑2‑甲基‑4‑氨基‑5‑(1，1′‑联苯‑4‑基)‑戊酸乙酯与丁二酸酐在碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得沙库比曲。