一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺

摘要

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺，包括以下步骤：（1）、胺化物盐酸盐的制备，（2）、左旋樟脑磺酸盐的制备，（3）、硫酸氢氯吡格雷粗品的制备，（4）、Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的制备，本发明的工艺简单，减少了合成的步骤，并且减少有毒溶剂的使用量，提高了药物安全性，方便了废液的回收和处理，也降低的生产成本，使用本方法得到的硫酸氢氯吡格雷纯度高，产率也比其他方法提高6.5%。

主权项

一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：（1）、胺化物盐酸盐的制备，向反应釜中加入邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐4kg，二氯甲烷12L，纯化水4kg，降温T=20℃以下滴加氨水调节PH=10，常温搅拌半小时；萃取分层，水层用二氯甲烷4L萃取两次，有机层用16L纯化水洗涤1次，2.7kg无水硫酸钠干燥2h，抽滤，减压浓缩得邻氯苯甘氨酸甲酯2.2kg；然后向反应釜中加入邻氯苯甘氨酸甲酯2.2kg、乙腈12.3L、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯3.8kg，碳酸氢钠2.95kg，搅拌，升温，控温50℃反应15小时，降温至25℃时抽滤，滤液浓缩，加入26L乙酸乙酯溶解完全后，加入50%盐水12.7L洗涤；分层，有机层加入8.7L纯化水，搅拌，控温10℃以下滴加4L的25%HCL，析出淡黄色或类白色固体液体浑浊变稠，常温搅拌2小时，抽滤得胺化物盐酸盐；（2）、左旋樟脑磺酸盐的制备向反应釜加入胺化物物盐酸盐2.95kg、8.85kg甲醛溶液，升温至35℃，反应2小时，反应完成后降温室温，加入23.9kg二氯甲烷，控温20℃滴加氨水，调节pH=10，分层，水层用7.5kg二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用20kg纯化水洗涤有机相一次，放出下层有机层用3.9kg无水硫酸钠干燥2h，抽滤，减压浓缩得氯吡格雷游离碱粗品；然后向50L的反应釜中加入氯吡格雷游离碱粗品2.7Kg和丙酮18L，搅拌溶解，加入左旋樟脑磺酸1.9Kg，固体溶解，约半小时慢慢析出白色固体，搅拌1小时；然后过滤，得类白色固体，用丙酮打浆一次，过滤，用丙酮淋洗，得白色左旋樟脑磺酸盐固体，45‑50真空干燥5h；（3）、硫酸氢氯吡格雷粗品的制备向反应釜中加入上述制得的左旋樟脑磺酸盐固体3.8kg，再加入28kg二氯甲烷和 15kg纯化水，降温0℃以下滴加饱和碳酸钠溶液，调节PH值为9，分层，用9kg二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，用20kg纯化水洗有机层，分液后有机层用4.6kg无水硫酸钠干燥3h，过滤，40℃以下减压浓缩得氯吡格雷游离碱；向反应釜中加入上述氯吡格雷游离碱2.2kg和丙酮18kg，搅拌溶解降温5℃以下，滴加浓硫酸690g，滴加完毕后自然升温到25℃左右，缓慢析出类白色固体；搅拌3小时，过滤，45℃干燥2h得硫酸氢氯吡格雷粗品；（4）、Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的制备将2.3kg硫酸氢氯吡格雷加入反应釜中，再加入16kg二氯甲烷和11kg纯化水，降温15℃以下滴加饱和碳酸钠溶液，调节pH值为10,静置分层，然后分液萃取，水层用二氯甲烷8kg*2萃取2次，合并有机层，有机层用15kg纯化水洗涤一次，然后有机层用1kg无水硫酸镁干燥3h，过滤，滤液浓缩得精制氯吡格雷游离碱；向干燥的反应釜中加入氯吡格雷游离碱1.6kg，乙酸乙酯48L，搅拌溶解，调节体系温度至30℃，搅拌转速调至25转/分钟，缓慢滴加浓硫酸500g，2小时滴加完毕，保温在55℃，继续搅拌6小时，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗二次，再50℃、‑0.095 Mpa下干燥12h，得Ⅰ型硫酸氢氯吡格。