一种制备（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法

摘要

本发明公开了一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，以吡啶二羧酸为原料经过脱水、氨解、环合、吡啶环加氢、酰亚胺还原、手性拆分、氨基酰胺化、加氢脱苄基、脱酰胺基得到目的产物。其中吡啶环加氢反应在低温低压条件下短时间完成；酰亚胺还原反应中采用廉价还原剂，条件温和、产率高、成本低、安全可靠；加氢脱苄基反应在常温常压下进行，避免了副产物的生成，并降低能耗。本发明所提供的制备方法工艺简单、成本低廉、反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠、适合于工业化生产。

主权项

一种制备(S,S)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的方法，反应式如下：操作步骤如下：1).式Ⅷ所示的化合物吡啶二羧酸脱水后与苄胺反应制备式Ⅶ所示的化合物6‑苄基‑吡咯[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮，在酸性溶剂中、钯碳催化剂存在下催化加氢制备式Ⅵ所示的化合物6‑苄基‑六氢‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮；2).以金属硼氢化物的复配物为还原剂还原化合物Ⅵ中的酰亚胺基团，制备式Ⅴ所示的化合物6‑苄基‑八氢‑吡咯并[3,4‑b]吡啶；所述的金属硼氢化物的复配物选自金属硼氢化物与碘、酸或甲醇的复配物；3).将化合物Ⅴ进行手性拆分得到式Ⅳ所示的化合物(S,S)‑6‑苄基‑八氢‑吡咯并[3,4‑b]吡啶；4).在溶剂和缚酸剂存在下、利用酰氯或酸酐将化合物Ⅳ上的亚胺酰胺化，制备式Ⅲ所示的化合物；5).在有机溶剂中常温、常压或反应温度为20～40℃、反应压力1～2MPa条件下钯碳催化氢解脱去化合物Ⅲ的苄基，制备式Ⅱ所示的化合物；6).在强碱或强酸作用下脱去化合物Ⅱ的酰胺基团，得到式Ⅰ所示的(S,S)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶；R为甲基磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；步骤1)所述的催化剂选自5％钯碳或10％钯碳，催化剂的用量相对于式Ⅶ化合物6‑苄基‑吡咯[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮的质量比为1：10～100；所述的酸性溶剂中含有质量浓度为1～100％的有机酸或1～20％的无机酸，余量为水或有机溶剂；所述的有机酸选自三氟乙酸、乙酸、丙酸或丁酸；所述的无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或二氧六环；溶剂用量相对于式Ⅶ化合物的质量比为5～20：1；反应压力2～4MPa；反应温度20～40℃；反应时间1～4小时；步骤2)所用的溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合物，溶剂用量相对于式Ⅵ所示的化合物6‑苄基‑六氢‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的质量比为1～10：1；所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物；金属硼氢化物用量相对于式Ⅵ所示的化合物的摩尔比为1～5：1；反应温度为‑10～100℃；反应时间为1～24小时；金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物与复配剂碘、酸或甲醇的摩尔比为1：1～5；当采用酸作复配剂时，所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸；步骤4)中所述的酰氯选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酰氯或苯甲酰氯；所述的酸酐选自醋酸酐或BOC酸酐；酰氯或酸酐的用量相对于式Ⅳ所示的化合物(S,S)‑6‑苄基‑八氢‑吡咯的摩尔比为1～3：1；所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺或二甲亚砜；所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；步骤5)中所述的钯碳催化剂选自5％钯碳或10％钯碳，催化剂的用量与原料的质量比为1：10～100；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氧六环或上述溶剂的混合物；用以氢解苄基的氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯；当所述氢源为甲酸时，常温常压反应时间8～10小时；当所述氢源为氢气、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯时，反应温度为20～40℃、反应压力1～2MPa，反应时间8～10小时；步骤6)中所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，所述的强酸选自浓盐酸或三氟乙酸；强碱的用量相对于式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为1～3：1；强酸的用量相对于式Ⅱ所示的化合物的为1～5：1；反应温度0～100℃。