一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法

摘要

本发明公开一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法，属于药物合成领域，醋酸乌利司他的制备方法包括以3,3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮为原料，通过与乙炔钠或乙炔钾反应得到化合物III，再经过氧化物高选择性环氧化得到化合物IV，接着与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应，得到化合物V，再与苯基次磺酸氯反应得到化合物VI，再分别与甲醇钠、亚磷酸三甲酯反应得到化合物VII，经水解并脱去保护基得到化合物VIII，最后乙酰化反应得到醋酸乌利司他，反应式如下：该方法合成路线短、反应条件温和、产品收率和纯度高、成本低廉且质量稳定可控，适合工业化生产。

主权项

一种化合物I所示的醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，反应式如下：所述方法包括以下步骤：(1)以化合物II所示的3,3‑(亚乙二氧基)‑19‑去甲孕甾‑5(10),9(11)‑二烯‑3,17‑二酮为原料，以四氢呋喃或2－甲基四氢呋喃为反应溶剂，在－10℃至室温下，与乙炔钠或乙炔钾反应，乙炔钠或者乙炔钾的摩尔加入量为化合物II的1‑20倍，得到化合物III所示的3‑(亚乙二氧基)‑17α‑乙炔基‑17β‑羟基‑雌‑5(10)，9(11)二烯；(2)化合物III经过氧化物高选择性环氧化得到化合物IV所示的3‑(亚乙二氧基)‑5α,10α‑环氧‑17α‑乙炔基‑17β‑羟基‑19‑去甲孕甾‑9(11)‑烯；(3)化合物IV与4‑(N,N‑二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应，得到化合物V所示的3‑(亚乙二氧基)‑5α‑羟基‑11β‑(4‑N,N‑二甲胺基苯基)‑17α‑乙炔基‑17β‑羟基‑19‑去甲孕甾‑9(11)‑烯；(4)碱性条件下，化合物V与苯基次磺酸氯反应得到化合物VI所示的3‑(亚乙二氧基)‑5α‑羟基‑11β‑(4‑N,N‑二甲胺基苯基)‑21‑(苯基‑亚磺酰基)‑19‑去甲孕甾‑9(11)‑烯；(5)化合物VI先与甲醇钠反应，再与亚磷酸三甲酯反应，得到化合物VII所示的3‑(亚乙二氧基)‑5α‑羟基‑11β‑(4‑N,N‑二甲胺基苯基)‑17α‑羟基‑20‑甲氧基‑19‑去甲孕甾‑9(11)，20‑二烯；(6)在酸性醇溶液中，化合物VII水解并脱去保护基得到化合物VIII所示的11β‑(4‑二甲胺基苯基)‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮；(7)化合物VIII在二氯甲烷中乙酰化反应，得到化合物I所示的醋酸乌利司他。