通过有机金属试剂与衍生自吗啡烷的噁唑烷的反应制备吗啡类似物的方法

摘要

本发明涉及将得自羟吗啡酮与伯吉斯试剂的反应的噁唑烷(在O-3位和C-6位暂时被保护)与格氏试剂或者其它适合的金属试剂或有机金属试剂反应，以直接生成例如N-烯丙基、N-甲基环丙基和N-甲基环丁基衍生物，它们进一步以优异的收率转化为纳屈酮、纳洛酮、6-酮基纳布啡和纳布啡。这些吗啡类似物可由所述噁唑烷在一锅法合成中制备。

主权项

制备式I的化合物的方法：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R¹选自C_3‑10环烷基、C_3‑10环烯基、C_1‑10烷基、C_2‑10烯基、C_6‑10芳基、C_1‑10亚烷基C_6‑10芳基和C_1‑10亚烷基C_3‑10环烷基；并且R²和R³独立地选自H、C_1‑10烷基、C_1‑10酰基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、C_1‑10亚烷基C_6‑10芳基和C_1‑10亚烷基C_3‑10环烷基，当表示＝O时，则R³不存在；所述方法包括：(a)将式II的化合物或其被保护的形式：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且R²和R³独立地选自H、C_1‑10烷基、C_1‑10酰基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、C_1‑10亚烷基C_6‑10芳基和C_1‑10亚烷基C_3‑10环烷基，当表示＝O时，则R³不存在；与式III的试剂反应R¹A   III，其中R¹选自C_1‑10烷基、C_2‑10烯基、C_3‑10环烷基、C_3‑10环烯基、C_6‑10芳基、C_1‑10亚烷基C_6‑10芳基和C_1‑10亚烷基C_3‑10环烷基；并且A是适合的金属平衡阳离子或有机金属平衡阳离子；以及(b)任选地将得自所述式II的化合物或其被保护的形式与所述式III的试剂反应的化合物在生成式I的化合物的条件下脱保护；其中在所述式I、II和III的化合物中，R¹、R²和R³中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R¹、R²和R³中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。