取代脲衍生物及其在药物中的应用

摘要

本发明提供了取代脲类衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，及其药物组合物。该类化合物能够用于调节Flt3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD激酶，同时能用于治疗flt3介导或flt3-ITD引起的疾病的用途。

主权项

一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中：Q和W各自独立地为CH或N；G为‑O‑，‑S(＝O)_t‑，‑S‑，‑C(＝O)‑或者五元亚杂芳基；R为‑NR³R²，烷氧基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，烷基‑S(＝O)_t‑，烷氧基烷基，羟基烷基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，杂环基氧基，碳环基氧基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，桥杂双环基，螺杂双环基或稠合杂双环基；K为5‑6元的杂芳基基团；其中所述的杂芳基基团中至少有2个杂原子，各杂原子独立地为O，S，NR⁴或N；各L独立地为氨基，硝基，C_1‑4烷硫基，C_1‑6烷基，C_3‑10环烷基，C_2‑10杂环基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4烷基氨基，羟基，氟，氯，溴，碘，C_1‑4烷基‑C(＝O)‑NH‑，C_1‑4烷氧基，羟基C_1‑4烷基或氰基；E为双环杂芳基基团；各R¹独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4烷基，C_1‑6烷基‑S(＝O)_t‑，C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基，C_1‑4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，C_1‑4烷基‑C(＝O)‑NH‑，C_1‑4烷氧基，羟基C_1‑4烷基或C_1‑4烷硫基；各R³和R²独立地为氢，C_1‑6烷基，C_3‑10环烷基，C_2‑10杂环基，C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基或羟基C_1‑4烷基；各R⁴独立地为H，C_1‑4烷基，C_3‑10环烷基，C_2‑10杂环烷基，C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基或羟基C_1‑4烷基；各d独立地为1，2，3或4；各n独立地为1，2，3或4；各t独立地为0，1或2；各a独立地为0，1，2，3或4；其中，所述的芳基，双环杂芳基基团，杂芳基基团，烷氧基，烷基‑S(＝O)_t‑，‑G‑(CH₂)_n‑R，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，杂环基，桥杂双环基，螺杂双环基，稠合杂双环基，烷基，卤代烷基，烷基氨基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基烷基，杂环基烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，烷基‑C(＝O)‑NH‑，烷硫基和环烷基，可以独立地被氢，氨基烷基，氨基酰基，氟，氯，溴，碘，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4烷基，C_1‑4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基‑C(＝O)‑NH‑，氧代(＝O)，C_1‑4烷基‑C(＝O)‑，C_2‑10杂环基，苄基或苯基，单取代或相同或不同的多取代。