取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途

摘要

本发明涉及新的氨基嘧啶类化合物和以其游离形式或药学上可接受的盐和制剂形式作为治疗PI3-激酶异常相关的紊乱或疾病的药物的用途。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是治疗PI3-激酶异常相关的人类紊乱或疾病的用途，例如，在白细胞功能中起主要作用的PI3-激酶调节的免疫性和炎性疾病的治疗，以及与PI3-激酶活性相关的增殖性疾病，包括但不限于白血病和实体瘤的治疗。

主权项

一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，其中X为C_3‑7杂环基，C_3‑7杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述X任选地被1，2，3，4或5个R¹基团所取代；Y为其中所述Y任选地被1，2，3或4个R²基团所取代；各R¹和R²独立地为H，D，F，Cl，Br，CN，NO₂，氧代(＝O)，‑C(＝O)R^a，‑C(＝O)OR^a，‑C(＝O)NR^aR^b，‑OC(＝O)NR^aR^b，‑OC(＝O)OR^a，‑N(R^c)C(＝O)NR^aR^b，‑N(R^c)C(＝O)OR^a，‑N(R^c)C(＝O)R^a，‑S(＝O)₂NR^aR^b，‑S(＝O)₂R^a，‑N(R^c)S(＝O)₂R^a，‑N(R^c)‑(C_1‑4亚烷基)‑S(＝O)₂R^a，R^bR^aNC(＝O)‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aNC(＝O)N(R^c)‑C_1‑4亚烷基，R^aOC(＝O)N(R^c)‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aNC(＝O)O‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aNS(＝O)₂‑C_1‑4亚烷基，R^aS(＝O)₂N(R^c)‑C_1‑4亚烷基，OR^a，NR^aR^b，R^aO‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aN‑C_1‑4亚烷基，C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑8环烷基，C_3‑8环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑7杂环基，C_3‑7杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述各C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑8环烷基，C_3‑8环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑7杂环基，C_3‑7杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，Br，CN，OR^a，NR^aR^b，C_1‑6烷基，R^aO‑C_1‑4亚烷基或R^bR^aN‑C_1‑4亚烷基；各R³和R⁴独立地为H，D，F，CN，NO₂，‑C(＝O)R^a，‑C(＝O)OR^a，‑C(＝O)NR^aR^b，R^bR^aNC(＝O)‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aNC(＝O)N(R^c)‑C_1‑4亚烷基，R^aOC(＝O)N(R^c)‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aNC(＝O)O‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aNS(＝O)₂‑C_1‑4亚烷基，R^bS(＝O)₂N(R^c)‑C_1‑4亚烷基，R^aO‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aN‑C_1‑4亚烷基，C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑8环烷基，C_3‑8环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑7杂环基，C_3‑7杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述各C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑8环烷基，C_3‑8环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑7杂环基，C_3‑7杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，Br，CN，OR^a，NR^aR^b，C_1‑6烷基，R^aO‑C_1‑4亚烷基或R^bR^aN‑C_1‑4亚烷基；或R³，R⁴和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或非取代的3‑8个原子组成的碳环或杂环；和各R^a，R^b和R^c独立地为H，C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑6杂环基，C_3‑6杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述各C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑6杂环基，C_3‑6杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，N₃，OH，NH₂，C_1‑6烷基，C_1‑6卤代烷基，C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基；或R^a，R^b和与它们相连的氮原子一起，形成取代的或非取代的3‑8个原子组成的杂环。