一种米格列奈钙的制备方法

摘要

本发明公开了一种米格列奈钙的制备方法，包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru-SBA-16作用下，不对称加氢得(S)-2-苄基丁二酸；（Ⅱ）用(S)-2-苄基丁二酸与全氢化异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙。该方法能够减少反应步骤、缩短反应时间、提高米格列奈钙的手性纯度。

主权项

一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru‑SBA‑16作用下，不对称加氢得(S)‑2‑苄基丁二酸；（Ⅱ）用(S)‑2‑苄基丁二酸与顺‑六氢异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙；步骤（Ⅰ） 合成(S)‑2‑苄基丁二酸的具体步骤是：搅拌下，惰性气体氛围中，在金属钠的无水乙醇中，将摩尔比1: 1混合的苯甲醛与丁二酸二乙酯加入反应器中反应生成亚苄基丁二酸，反应毕，加入不对称催化剂Ru‑SBA‑16，常温下通入氢气；反应毕，过滤，催化剂回收，滤液经盐酸酸化后浓缩结晶，得(S)‑2‑苄基丁二酸；Ru‑SBA‑16的结构式如下所示：Ru1‑SBA‑16         Ru2‑SBA‑16        Ru3‑SBA‑16          Ru4‑SBA‑16；步骤（Ⅱ）合成米格列奈的具体步骤是：将顺‑六氢异吲哚的非质子溶液冷却至0~4 ℃，滴加氯化亚砜的非质子溶液，在‑5~5 ℃保持搅拌，加入(S)‑2‑苄基丁二酸，反应毕，反应液用盐酸酸化，有机层水洗后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠溶液提取，合并水层，乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至pH≦2，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得(2S)‑2‑苄基‑3‑(顺‑六氢异吲哚‑2‑羰基)丙酸即米格列奈。