作为TTX-S阻断剂的吡咯并吡啶酮衍生物

摘要

本发明涉及对作为TTX-S通道的电压门控钠通道具有阻断活性的吡咯并吡啶酮衍生物，本发明的吡咯并吡啶酮衍生物用于治疗或预防涉及电压门控钠通道的失调和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及电压门控钠通道的疾病中的应用。

主权项

一种下式(I)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐：{化学式1}其中：A为芳基；B选自：化学键、‑C_1‑6亚烷基‑、‑C_1‑6亚烷基‑NR²‑、‑NR²‑和‑(C＝O)‑；C选自：化学键、‑(C＝O)‑和‑NR²‑；R¹独立地选自下列基团：(1)氢，(2)‑O_n‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或者被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(3)‑O_n‑C_3‑7环烷基，其中，所述环烷基为未取代的或者被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(4)‑O_n‑芳基，其中，所述芳基为取代的或者被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(5)‑S‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(6)‑S‑芳基，其中，所述芳基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(7)‑NH‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，以及(8)‑NH‑芳基，所述芳基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的；R²独立地选自下列基团：(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)‑O_n‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或者被一个或一个以上独立地选自R⁷的取代基取代的，(5)‑O_n‑C_3‑6环烷基，其中，所述环烷基为未取代的或者被一个或一个以上独立地选自R⁷的取代基取代的，(6)‑O_n‑C_2‑4烯基，其中所述烯基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R⁷的取代基取代的，(7)‑O_n‑苯基或‑O_n‑萘基，其中，所述苯基或所述萘基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R⁷的取代基取代的，(8)‑O_n‑杂环基，其中，所述杂环基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R⁷的取代基取代的，(9)‑(C＝O)‑NR⁸R⁹，(10)‑NR⁸R⁹，(11)‑S(O)₂‑NR⁸R⁹，(12)‑NR⁸‑S(O)₂R⁹，(13)‑S(O)_t‑R⁹，其中，t为0、1或2，(14)‑NR⁸(C＝O)R⁹，(15)‑CN，以及(16)‑NO₂；其中，n独立地为0或1，当n为0时，由化学键代替‑O_n‑；p为1、2、3或4；当p为2或大于2时，R²可为相同的或不同的；R³和R⁴独立地为氢或C_1‑6烷基，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上取代基取代的，所述取代基独立地选自：卤素、羟基和‑O‑C_1‑6烷基；或者R³与R⁴形成三元至七元环，所述三元至七元环可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键，其中，所述三元至七元环被1个至6个取代基任选地取代，所述取代基选自下列基团：(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)C_1‑6烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(5)C_3‑6环烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(6)‑O‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，以及(7)‑O‑C_3‑6环烷基，其中所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的；R⁵独立地选自下列基团：(1)氢，(2)卤素，(3)‑O_n‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R⁷的取代基取代的，(4)‑O_n‑C_3‑6环烷基，其中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R⁷的取代基取代的，以及(5)‑O_n‑C_2‑4烯基，其中，所述烯基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R⁷的取代基取代的；其中，n独立地为0或1，当n为0时，由化学键代替‑O_n‑；R⁵可在吡咯并吡啶酮环上的任何位置进行取代；q为1、2或3，当q为2或大于2时，R⁵可为相同的或不同的；R⁶独立地为氢，C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基，C_2‑6烯基，C_3‑7环烷基，‑NR⁸R⁹，杂环基，芳基，芳基‑C_1‑6烷基或杂环基‑C_1‑6烷基，其中，C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基，C_2‑6烯基，C_3‑7环烷基，杂环基，芳基，芳基‑C_1‑6烷基或杂环基‑C_1‑6烷基为未取代的或被一个或一个以上取代基取代的，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，C_1‑6烷基，‑O‑C_1‑6烷基，‑C_3‑7环烷基，‑O‑C_3‑7环烷基，羟基‑C_1‑6烷氧基，‑CN，‑NR⁸R⁹，‑(C＝O)‑R⁸，‑(C＝O)‑NR⁸R⁹，‑NR⁸‑(C＝O)‑R⁹，‑NR⁸‑(C＝O)‑NR⁹R¹⁰，‑NR⁸‑(C＝O)‑OR⁹，‑NR⁸‑S(O)₂‑R⁹，‑NR⁸‑S(O)₂‑NR⁹R¹⁰，和‑S(O)₂‑R⁸；当B为‑NR²‑且C为‑(C＝O)‑时，R⁶可与R²形成四元至七元环；R⁷选自下列基团：(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(5)‑O_l‑(C_1‑3)全氟代烷基，(6)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_3‑6环烷基，其中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(7)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_2‑4烯基，其中，所述烯基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(8)‑(C＝O)_m‑O_l‑苯基或‑(C＝O)_m‑O_l‑萘基，其中，所述苯基或所述萘基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(9)‑(C＝O)_m‑O_l‑杂环基，其中，所述杂环基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(10)‑(C＝O)‑NR⁸R⁹，(11)‑NR⁸R⁹，(12)‑S(O)₂‑NR⁸R⁹，(13)‑S(O)_t‑R⁸，其中，t为0、1或2，(14)‑CO₂H，(15)‑CN，以及(16)‑NO₂；其中，I为0或1并且m为0或1；当I为0或m为0时，由化学键代替‑O_l‑或‑(C＝O)_m‑，并且当I为0且m为0时，由化学键代替‑(C＝O)_m‑O_l‑；R⁸，R⁹，和R¹⁰独立地为氢，C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_3‑7环烷基，芳基，杂环基，芳基‑C_1‑6烷基，或杂环基‑C_1‑6烷基，其中，C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_3‑7环烷基，芳基，杂环基，芳基‑C_1‑6烷基，或杂环基‑C_1‑6烷基为未取代的或被一个或一个以上取代基取代的，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，C_1‑6烷基，‑O‑C_1‑6烷基，C_3‑7环烷基，‑O‑C_3‑7环烷基，三氟甲基和三氟甲氧基；或R⁸与R⁹形成四元至七元环，所述四元至七元环可包含氮原子，氧原子，硫原子或双键，其中，四元至七元环可被1个至6个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自下列基团：(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)C_1‑6烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(5)C_3‑6环烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，(6)‑O‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的，以及(7)‑O‑C_3‑6环烷基，其中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R¹¹的取代基取代的；R¹¹独立地选自下列基团：(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)‑C_1‑6烷基，其为未取代的或被一个或一个以上卤素取代的，(5)‑C_3‑6环烷基，(6)‑O‑C_1‑6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上卤素取代的，(7)‑O(C＝O)‑C_1‑6烷基，(8)‑NH‑C_1‑6烷基，(9)苯基，(10)杂环基，(11)‑CN，以及(12)‑Si(C_1‑6烷基)₃；k为1或2。