用于治疗增殖性疾病的大环化合物

摘要

本发明的化合物和盐抑制激酶，尤其是间变性淋巴瘤激酶（ALK）和HGF受体酪氨酸激酶（RTK）c-Met，并可用于治疗或改善异常细胞增殖性疾病，如癌症。

主权项

式(I)的化合物或其可药用盐，其中：A1是或Q₁是N或CH；Q₂是N或CH；Q₃是N或C‑J‑R₁；A2是C₆‑C₁₂亚芳基或含有最多4个选自S、O和N的杂原子的5‑至12‑元亚杂芳基，其中相邻基团以1,2‑或1,3‑关系连接到所述亚芳基或亚杂芳基上；A3是C₆‑C₁₂亚芳基或含有最多4个选自S、O和N的杂原子的5‑至12‑元亚杂芳基，其中相邻基团以1,2‑或1,3‑关系连接到所述亚芳基或亚杂芳基上；J是键、‑CR₉R₁₀‑、‑O‑、‑N(R₈)‑、‑ON(R₈)‑、‑SO_x‑、‑S(O)(NR₈)‑、‑C(=O)‑、‑(CR₉R₁₀)₂‑、‑C(R₁₁)=C(R₁₁)‑、‑C≡C‑、‑C(=O)CR₉R₁₀‑、‑CR₉R₁₀C(=O)‑、‑OC(R₁₁)₂‑、‑C(R₁₁)₂O‑、‑NR₈C(R₁₁)₂‑、‑ONR₈C(R₁₁)₂‑、‑C(R₁₁)₂N(R₈)‑、‑C(=O)N(R₈)‑、‑N(R₈)C(=O)‑、‑OC(=O)‑、‑C(=O)O‑、‑SO₂N(R₈)‑、‑N(R₈)SO₂‑、‑ON(R₈)SO₂‑、‑S(O)(=NR₈)N(R₈)‑、‑N(R₈)S(O)(=NR₈)‑、‑S(O)(R₁₁)=N‑或‑N=S(O)(R₁₁)‑；L₁是‑O‑、‑S(O)x‑、‑C(=O)‑、‑CF₂‑、‑C(R₄)₂‑、‑N(R₄)‑或S(O)(=NR₄)‑或是键；G是；G₁、G₂和G₃各自独立地为‑(CR₉R₁₀)_o‑、‑CR₉=CR₁₀‑、‑C(=O)‑、‑C(=NR₈)‑、‑C(=NOR₁₁)‑、‑C(=NNR₆R₇)‑、‑CF₂‑、‑CR₉=CR₁₀CR₉R₁₀‑、‑O(CR₉R₁₀)_o‑、‑S(O)_x(CR₉R₁₀)_o‑或‑NR₈(CR₉R₁₀)_o‑或键；X和Y各自独立地为键或‑O‑、‑NR₈‑、‑(N(OR₁₁)‑、‑(N(NR₆R₇)‑、‑B(OR₁₁)‑、‑S(O)_x‑、‑S(O)(=NR₈)‑、‑P(R₁₃)‑、‑P(O)(R₁₃)‑、‑P(O)(OR₁₁)‑、‑C(O)NR₈‑、‑SO₂NR₈‑、‑S(O)(R₁₃)=N‑、‑S(O)(=NR₆)N(R₇)‑、‑S(O)(N(R₆R₇))=N‑、‑P(O)(R₁₃)O‑、‑P(O)(OR₁₁)O‑、B(OR₁₁)O‑、‑N(R₆)N(R₇)‑、‑N(R₁₇)N(R₇)‑、‑N=N‑、‑N(R₁₇)O‑、‑C(R₁₂)=N‑、‑C(NR₁₇R₁₇)=N‑、‑C(OR₁₁)=N‑、‑C(=NR₆)N(R₇)‑、‑C(=NR₁₇)N(R₁₇)‑，或或二价环系，其选自：和；其中相邻基团以1,2‑或1,3‑关系连接到所述二价环系上；其中所述二价环系任选被1‑3个R₁₅基团取代；其中所述1‑3个R₁₅基团包括但不限于所述二价环系的结构中所示的R₁₅基团；其中G在连接A2和A3的直接链中含有2至8个原子；R₁是氢、卤素、羟基、NR₆R₇、氰基、C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₁₂环烷基、C_4‑C₆环烯基、C_6‑C₁₂芳基或5‑12元杂芳基；各R₂独立地选自C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_3‑C₇环烯基、CF₃、OCF₃、卤素、羟基、‑NHOH、‑NR₈OR₁₁、肼基、氰基、硝基、叠氮基、NR₆R₇、ONR₆R₇、O(C_1‑C₆烷基)、O(C_3‑C₆烯基)、O(C_3‑C₆炔基)、O(C_3‑C₆环烷基)、O(C_3‑C₇环烯基)、COR₁₂、OCOR₁₂、N(R₈)COR₁₂、ON(R₈)COR₁₂、CO₂R₁₁、CONR₆R₇、NR₈CONR₆R₇、NR₈CO₂R₁₁、ONR₈CO₂R₁₁、OCO₂R₁₂、OCONR₆R₇、S(O)_xR₁₃、S(R₁₃)(=O)=NR₈、S(=O)(=NR₈)NR₆R₇、SO₂NR₆R₇、NR₈SO₂R₁₃、ONR₈SO₂R₁₃、NR₈SO₂NR₆R₇、NR₈S(=O)(=NR₈­)R₁₃、‑N=S(=O)(R₁₃)R₁₃、‑N=S(=O)(NR₆R₇)R₁₃、P(O)(R₁₄)₂、P(O)(OR₁₁)R₁₃、P(O)(OR₁₁)₂、P(O)(NR₆R₇)OR₁₁、P(O)(NR₆R₇)R₁₃、P(O)(NR₆R₇)₂、OP(O)(R₁₄)₂、OP(O)(OR₁₁)R₁₃、OP(O)(OR₁₁)₂、OP(O)(NR₆R₇)OR₁₁、OP(O)(NR₆R₇)R₁₃、OP(O)(NR₆R₇)₂、NR₈P(O)(R₁₄)₂、NR₈P(O)(OR₁₁)R₁₃、NR₈P(O)(OR₁₁)₂、NR₈P(O)(NR₆R₇)OR₁₁、NR₈P(O)(NR₆R₇)R₁₃、NR₈P(O)(NR₆R₇)₂、C₆‑C₁₂芳基、4‑12元杂环基、5‑12元杂芳基、‑(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁、‑(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇、‑O(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁、‑O(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇、‑NR₈(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁和NR₈(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇；各R₃独立地选自氢、卤素、C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、氰基、硝基、叠氮基、‑CHO、CH₂F、CHF₂、CF₃、O(C_1‑C₆烷基)和‑S(O)_x(C_1‑C₆烷基)；各R₄和R₅独立地选自氢、CH₂F、CHF₂、CF₃、C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基和C_3‑C₆环烷基；各R₆和R₇独立地为H、C_1‑C₆烷基、C_3‑C₆烯基、C_3‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_4‑C₇环烯基C_1‑C₆酰基、4‑12元杂环基、C_6‑C₁₂芳基或5‑12元杂芳基；或R₆和R₇与它们所连接的原子形成4‑12元单环或双环环系，其中最多两个碳原子被N、NR₈、O、S(O)_x和S(O)(NR₈)替代；各R₈独立地为H、C_1‑C₆烷基、C_3‑C₆烯基、C_3‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_4‑C₇环烯基C_1‑C₆酰基、4‑12元杂环基、C_6‑C₁₂芳基和5‑12元杂芳基；各R₉和R₁₀独立地选自氢、卤素、C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_6‑C₁₂芳基、4‑12元杂环基、5‑12元杂芳基、OR₁₁、NR₆R₇、ONR₆R₇、O(C_1‑C₆烷基)、O(C_3‑C₆烯基)、O(C_3‑C₆炔基)、O(C_3‑C₆环烷基)、O(C_3‑C₇环烯基)、COR₁₂、OCOR₁₂、N(R₈)COR₁₂、ON(R₈)COR₁₂、CO₂R₁₁、CONR₆R₇、NR₈CONR₆R₇、ONR₈CONR₆R₇、NR₈CO₂R₁₁、ONR₈CO₂R₁₁、OCO₂R₁₂、OCONR₆R₇、S(O)_xR₁₃、S(R₁₃)(=O)=NR₈、S(=O)(=NR₈)NR₆R₇、SO₂NR₆R₇、NR₈SO₂R₁₃、NR₈SO₂NR₆R₇、ONR₈SO₂R₁₃、ONR₈SO₂NR₆R₇、NR₈S(=O)(=NR₈)R₁₃、‑N=S(=O)(R₁₃)R₁₃、‑N=S(=O)(NR₆R₇)R₁₃、P(O)(R₁₄)₂、P(O)(OR₁₁)R₁₃、P(O)(OR₁₁)₂、P(O)(NR₆R₇)OR₁₁、P(O)(NR₆R₇)R₁₃、P(O)(NR₆R₇)₂、OP(O)(R₁₄)₂、OP(O)(OR₁₁)R₁₃、OP(O)(OR₁₁)₂、OP(O)(NR₆R₇)OR₁₁、OP(O)(NR₆R₇)R₁₃、OP(O)(NR₆R₇)₂、NR₈P(O)(R₁₄)₂、NR₈P(O)(OR₁₁)R₁₃、NR₈P(O)(OR₁₁)₂、NR₈P(O)(NR₆R₇)OR₁₁、NR₈P(O)(NR₆R₇)R₁₃和NR₈P(O)(NR₆R₇)₂，或相同碳原子上的R₉和R₁₀或相邻碳原子上的两个R₉一起形成4‑12元单环或双环环系，其中最多两个碳原子被N、NR₈、O、S(O)_x和S(O)(NR₈)替代；各R₁₁独立地选自氢、C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_6‑C₁₂芳基、4‑12元杂环基和5‑12元杂芳基，或两个R₁₁和连接这两个R₁₁基团的直接链形成5‑8元杂环基；各R₁₂独立地选自氢、C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_6‑C₁₂芳基、4‑12元杂环基和5‑12元杂芳基；各R₁₃独立地选自C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_6‑C₁₂芳基、4‑12元杂环基和5‑12元杂芳基；各R₁₄独立地选自C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_6‑C₁₂芳基、4‑12元杂环基和5‑12元杂芳基，或两个R₁₄与它们所连接的原子形成5‑8元单环或双环环系，其中最多一个碳原子被NR₈、O、S(O)_x或S(O)(NR₈)替代；各R₁₅独立地选自C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_3‑C₇环烯基、CF₃、OCF₃、氢、卤素、羟基、‑NHOH、肼基、氰基、硝基、叠氮基、NR₆R₇、O(C_1‑C₆烷基)、O(C_3‑C₆烯基)、O(C_3‑C₆炔基)、O(C_3‑C₆环烷基)、O(C_3‑C₇环烯基)、COR₁₂、OCOR₁₂、N(R₈)COR₁₂、CO₂R₁₁、CONR₆R₇、NR₈CONR₆R₇、NR₈CO₂R₁₁、OCO₂R₁₂、OCONR₆R₇、S(O)_xR₁₃、S(R₁₃)(=O)=NR₈、S(=O)(=NR₈)NR₆R₇、SO₂NR₆R₇、NR₈SO₂R₁₃、NR₈SO₂NR₆R₇、NR₈S(=O)(=NR₈­)R₁₃、ONR₆R₇、ON(R₈)COR₁₂、ONR₈CONR₆R₇、ONR₈CO₂R₁₁、ONR₈SO₂R₁₃、ONR₈SO₂NR₆R₇、‑N=S(=O)(R₁₃)R₁₃、‑N=S(=O)(NR₆R₇)R₁₃、P(O)(R₁₄)₂、P(O)(OR₁₁)R₁₃、P(O)(OR₁₁)₂、P(O)(NR₆R₇)OR₁₁、P(O)(NR₆R₇)R₁₃、P(O)(NR₆R₇)₂、OP(O)(R₁₄)₂、OP(O)(OR₁₁)R₁₃、OP(O)(OR₁₁)₂、OP(O)(NR₆R₇)OR₁₁、OP(O)(NR₆R₇)R₁₃、OP(O)(NR₆R₇)₂、NR₈P(O)(R₁₄)₂、NR₈P(O)(OR₁₁)R₁₃、NR₈P(O)(OR₁₁)₂、NR₈P(O)(NR₆R₇)OR₁₁、NR₈P(O)(NR₆R₇)R₁₃、NR₈P(O)(NR₆R₇)₂、4‑12元杂环基、‑(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁、‑(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇、‑O(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁、‑O(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇、‑NR₈(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁和‑NR₈(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇，或是与A2、A3、X、Y、G₁、G₂或G₃的键；各R₁₆独立地选自氢、C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_3‑C₇环烯基、CF₃、羟基、O(C_1‑C₆烷基)、COR₁₂、CO₂R₁₁、CONR₆R₇、S(O)_xR₁₃、S(R₁₃)(=O)=NR₈、SO₂NR₆R₇、C₆‑C₁₂芳基、4‑12元杂环基、5‑12元杂芳基、‑(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁、‑(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇、‑O(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁、‑O(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇、P(O)(R₁₄)₂、P(O)(OR₁₁)R₁₃、P(O)(OR₁₁)₂、P(O)(NR₆R₇)OR₁₁、P(O)(NR₆R₇)R₁₃和P(O)(NR₆R₇)₂，或是与A2、A3、X、Y、G₁、G₂或G₃的键；各R₁₇独立地选自氢、C_1‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、C_3‑C₆环烷基、C_3‑C₇环烯基、CF₃、COR₁₂、CO₂R₁₁、CONR₆R₇、S(O)_xR₁₃、S(R₁₃)(=O)=NR₈、SO₂NR₆R₇、C₆‑C₁₂芳基、4‑12元杂环基、5‑12元杂芳基、‑(C_1‑C₆亚烷基)OR₁₁、‑(C_1‑C₆亚烷基)NR₆R₇、P(O)(R₁₄)₂、P(O)(OR₁₁)R₁₃、P(O)(OR₁₁)₂、P(O)(NR₆R₇)OR₁₁、P(O)(NR₆R₇)R₁₃或P(O)(NR₆R₇)₂，或两个R₁₇基团与它们所连接的氮原子一起形成4‑7元杂环基；m是0‑3；n是0‑2；o是0‑3；p是0‑2；且x是0‑2；条件是当A1是A1a，且仅存在X和Y中的一个，且G在连接A2和A3的直接链中含有一个选自N和O的杂原子，且G在连接A2和A3的直接链中不含碳‑碳双键，且R₃是卤素或C_1‑6烷基，且R₂、R₉、R₁₀、R₁₅和R₁₆都不含有磷、硫‑氮双键、键合到两个氮原子上的硫、键合到一个氧原子上的氮、碳酸酯、氨基甲酸酯或脲时；则X和Y都不选自：O、NR₈、CONR₈、NR₈CO、和；且如果在二价环系上C=O、C=N或C=S的相邻位置或与C=O、C=N或C=S插烯连接的位置处的互变异构化可导致所述二价环系的芳构化，那么任何键合到所述二价环系上这些位置处的R₁₅或R₁₆取代基不是H。