稠合嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用

摘要

本发明公开了稠合嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用。本发明提供了一种如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药。本发明还提供了所述的如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药在制备用于治疗和/或预防与激酶相关的疾病的药物中的应用。本发明的稠合嘧啶化合物I是一种高效的PI3激酶抑制剂，可用于制备预防和/或治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病的药物。

主权项

一种如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，式中：X为S或O；Q为C或N；R¹选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R²选自氢、氘、卤素、CN、‑(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、‑(CR⁸R⁹)_mNR⁷C(＝Y)R⁵、‑(CR⁸R⁹)_mNR⁷S(O)₂R⁵、‑(CR⁸R⁹)_mOR⁵、‑(CR⁸R⁹)_mS(O)₂R⁵、‑(CR⁸R⁹)_mS(O)₂NR⁵R⁶、‑C(OR⁵)R⁶R⁸、‑C(＝Y)R⁵、‑C(＝Y)OR⁵、‑C(＝Y)NR⁵R⁶、‑C(＝Y)NR⁷OR⁵、‑C(＝O)NR⁷S(O)₂R⁵、‑C(＝O)NR⁷(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、‑NR⁷C(＝Y)R⁶、‑NR⁷C(＝Y)OR⁶、‑NR⁷C(＝Y)NR⁵R⁶、‑NR⁷S(O)₂R⁵、‑NR⁷S(O)₂NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂R⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑SC(＝Y)R⁵、‑SC(＝Y)OR⁵、C₁～C₁₂烷基、C₂～C₈烯基、C₂～C₈炔基、C₃～C₁₂碳环基、C₂～C₂₀杂环基、C₆～C₂₀芳基或C₁～C₂₀杂芳基；(R³)_k表示其所在杂环上的氢被0至k个R³取代，各个R³相同或彼此不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、C₁～C₆烷基，或任意两个R³通过单键、C₁～C₆亚烷基或被一个或多个杂原子取代的C₁～C₆亚烷基连接在一起，所述杂原子为O、N或S；Cy为杂环基，其选自：A为N或CR^4a；D为N或CR^4d；E为N或CR^4e；G为N或CR^4g；Z为N或CR⁴；Z’为N或CR^4’；A、D、E、Z和G不同时为N；R^4a、R^4d、R^4e和R^4’各自独立地为氢、卤素、‑CN、烷基、烷氧基、烯基、‑NR⁵R⁶、‑OR⁵、‑SR⁵、‑C(O)R⁵、‑NR⁵C(O)R⁶、‑N(C(O)R⁶)₂、‑NR^5’C(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑S(O)₂R⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁷S(O)₂R⁵、‑NR^5’S(O)₂NR⁵R⁶、‑C(＝O)OR⁵或‑C(＝O)NR⁵R⁶；R^4g’为‑S(O)R⁵、‑S(O)₂R⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶或‑C(O)R⁵；R⁴与R^4g，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，此5元或6元杂环的环原子中只有一个杂原子，所述的杂原子选自O、N和S，此5元或6元杂环与A、D、E、Z和G所在的6元环相稠合；R⁵、R^5’、R⁶、R⁷和R^7’各自独立地为氢，C₁～C₁₂烷基，C₂～C₈烯基，C₂～C₈炔基，C₃～C₁₂碳环基，C₂～C₂₀杂环基，C₆～C₂₀芳基、C₁～C₂₀杂芳基，或者，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成杂环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的杂环形成螺环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的碳环形成螺环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的杂芳环形成并环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的杂芳环形成桥环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的芳环形成并环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的碳环形成并环，或R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成可任选地被选自下列的一个或多个基团取代的杂环：氧代、‑(CH₂)_mOR⁷、‑NR⁷R^7’、氘、卤素、‑SO₂R⁷、‑C(＝O)R⁷、‑NR⁷C(＝Y)R^7’、‑NR⁷S(O)₂R^7’、‑C(＝Y)NR⁷R^7’、C₁～C₁₂烷基、C₂～C₈烯基、C₂～C₈炔基、羟基、C₃～C₁₂碳环基、C₂～C₂₀杂环基、甲磺酰基、C₃～C₂₀杂环烯基、C₆～C₂₀芳基和C₁～C₂₀杂芳基、氨基、或者取代或未取代的C₁～C₃酰胺基，R¹²为未取代的C₁～C₄的烷基、卤素取代的C₁～C₄的烷基、氰基取代的C₁～C₄的烷基、吡咯烷基、羟基取代的C₁～C₄的烷基、未取代的C₁～C₄的烷氧基或未取代的C₃～C₆的饱和碳环基；R⁸和R⁹各自独立的为氢、氘、卤素、‑CN、羟基、烷氧基、环烷氧基、C₁～C₁₂烷基、C₂～C₁₂烯基、C₂～C₁₂炔基、C₃～C₁₂环烷基、C₆～C₁₂芳基、3‑12元杂环烷基或5‑12元杂芳基；(CR⁸R⁹)_m表示m个(CR⁸R⁹)相连，其中各个R⁸以及各个R⁹相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、‑CN、羟基、烷氧基、C₁～C₁₂烷基、C₂～C₁₂烯基、C₂～C₁₂炔基、C₃～C₁₂环烷基、C₆～C₁₂芳基、3‑12元杂环烷基或5‑12元杂芳基；或R⁸、R⁹以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C₃～C₁₂碳环或C₂～C₂₀杂环；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂环基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：氘、卤素、‑CN、‑CF₃、‑NO₂、氧代、R⁵、‑C(＝Y)R⁵、‑C(＝Y)OR⁵、‑C(＝Y)NR⁵R⁶、‑(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、‑(CR⁸R⁹)_mOR⁵、‑NR⁵R⁶、‑NR⁷C(＝Y)R⁵、‑NR⁷C(＝Y)OR⁶、‑NR⁷C(＝Y)NR⁵R⁶、‑(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵、＝NR⁷、OR⁵、‑OC(＝Y)R⁵、‑OC(＝Y)OR⁵、‑OC(＝Y)NR⁵R⁶、‑OS(O)₂(OR⁵)、‑OP(＝Y)(OR⁵)(OR⁶)、‑OP(OR⁵)(OR⁶)、‑SR⁵、‑S(O)R⁵、‑S(O)₂R⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)(OR⁵)、‑S(O)₂(OR⁵)、‑SC(＝Y)R⁵、‑SC(＝Y)OR⁵、‑SC(＝Y)NR⁵R⁶、C₂～C₈烯基、C₂～C₈炔基、C₃～C₁₂碳环基、C₂～C₂₀杂环基、C₆～C₂₀芳基或C₁～C₁₂杂芳基；Y为O、S、或NR⁷；m和k独立地为0、1、2、3、4、5或6。