用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法

摘要

本发明涉及用于制造非对映异构体以及对映异构体富集的三唑化合物艾沙康唑和雷夫康唑的方法，该方法包括在酮和2-卤化锌丙酸酯之间进行列福马茨基反应，随后进行拆分步骤，优选是用酯酶进行酶法拆分。

主权项

用于制造根据式(I)的3‑羟基‑2‑甲基‑4‑[1,2,4]三唑‑1‑基‑3‑苯基‑丁酸酯衍生物的非对映异构体的混合物的方法：该混合物富集对应的(2R,3R)/(2S,3S)外消旋体，并且其中R₁和R₂各自是氟或氢，并且当R₁是氟时，R₂是氢，而当R₂是氟时，R₁是氢，其中R是C₁‑C₁₂烷基、C₅‑C₁₂芳基或C₆‑C₁₁芳烷基，该方法包括以下步骤(i)制备根据式(II)的2‑卤化锌丙酸酯其中X是溴、碘或氯，该制备是在一种溶剂存在时，在低于该溶剂沸腾温度的一个温度下进行的，(ii)引入根据式(III)的酮(iii)在一种溶剂存在时，在根据式(II)的2‑卤化锌丙酸酯和根据式(III)的酮之间进行列福马茨基反应，在将最后的试剂添加至该混合物后，通过使该混合物静置(搅拌或不搅拌)多于0.5小时、优选多于2小时，而允许所生成的反应混合物形成一种沉淀，其中该沉淀富集根据式(I)的外消旋(2R,3R)/(2S,3S)酯，并且分离所述沉淀，其中可以互换步骤(i)和(ii)进行的顺序，并且其中在形成所述沉淀前移除过量的锌。