一种新型阿扑西林三水合物的制备方法

摘要

本发明属于药物合成领域，具体公开了一种新型阿扑西林三水合物的制备方法，其特征在于采用二硫化二苯并噻唑为反应试剂，合成活性酯中间体，再通过和阿莫西林缩合得到目标化合物，本发明减少了反应步骤，提高了收率，原料易得，对设备依赖性小，有利于生产放大；反应过程毒性低，对环境影响小，降低了生产成本，产品纯度大于99%，单杂小于0.2%。

主权项

一种新型阿扑西林三水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1）将D‑天冬氨酸在0℃～5℃下加入到氯化亚砜与甲醇的混合溶液，反应制备D‑2‑氨基‑3‑甲氧羰基丙酸盐酸盐（化合物Ⅱ）；2）将步骤1）中制得的D‑2‑氨基‑3‑甲氧羰基丙酸盐酸盐（化合物Ⅱ）和甲胺醇溶液在40℃反应后，加入氢氧化钾成盐后，抽滤，滤液蒸去剩余的甲胺，加入乙醇溶解和乙酰乙酸乙酯反应，一锅法制备D‑2‑氨基‑3N‑甲胺基羰基丙酸邓钾盐（化合物Ⅲ）；3）以D‑2‑氨基‑3N‑甲胺基羰基丙酸邓钾盐（化合物Ⅲ）和二硫化二苯并噻唑为原料，乙腈为反应溶剂，有机碱为催化剂，亚磷酸三乙酯为缩水剂合成活性酯（化合物Ⅳ）；所述有机碱为吡啶、三乙胺或N‑甲基吗琳；4）将活化酯（化合物Ⅳ）在三乙胺的条件下，与阿莫西林反应缩合，得到白色晶体阿扑西林三水合物（化合物Ⅰ）；其合成路线如下所示：。