一种(S)-异丙甲草胺的合成方法

摘要

本发明公开了一种(S)-异丙甲草胺的合成方法，是以L-乳酸酯为原料，先进行醇的卤代，手性碳发生构型转化，然后进行酯的还原、醇的醚化，再与2-甲基-6-乙基苯胺进行亲核取代反应生成仲胺，最后与氯乙酰氯反应生成目标产物(S)-异丙甲草胺。与现有的合成路线相比，本发明具有起始原料价廉易得、原子经济性好、成本低、立体选择性好及反应条件温和的特点。

主权项

一种(S)‑异丙甲草胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)氮气保护下向反应器中加入L‑乳酸酯和醚类溶剂，在0‑5℃下滴加三氯化磷或三溴化磷，滴完后于0‑5℃反应2h，随后升温至25℃继续反应2‑6h；反应结束后向反应液中加饱和碳酸钠水溶液萃取，水相再用乙醚萃取，合并有机相，有机相干燥后柱层析分离得到中间体I—(R)‑2‑氯丙酸酯或(R)‑2‑溴丙酸酯；(2)向反应器中依次加入无水乙醇、硼氢化钠和氯化锂，室温搅拌30min，在‑10℃～0℃下滴加中间体I，滴完后升温至室温反应3‑4h；反应结束后过滤，滤饼水洗后用乙酸乙酯萃取，留取有机相，有机相依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到中间体II—(R)‑2‑氯丙醇或(R)‑2‑溴丙醇；(3)向反应器中依次加入无水四氢呋喃、中间体II和氢化钠，在‑10℃下滴加硫酸二甲酯，滴完后先在‑10～0℃反应1h，然后升温至室温反应3h；反应结束后水洗、乙酸乙酯萃取，留取有机相，有机相依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到中间体III—(R)‑2‑氯丙基甲基醚或(R)‑2‑溴丙基甲基醚；(4)向反应器中依次加入中间体III、2‑甲基‑6‑乙基苯胺、无水碳酸钠和碘化钠，升温至130℃反应3.5h，反应结束后降温至80℃，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到中间体IV—(S)‑N‑(1'‑甲基‑2'‑甲氧基乙基)‑2‑甲基‑6‑乙基苯胺；(5)向反应器中依次加入甲苯、中间体IV和适量的三乙胺，在‑10℃下滴加氯乙酰氯的甲苯溶液，先在‑10～0℃下反应3h，随后升温至室温继续反应3h；反应结束后水洗、乙酸乙酯萃取，留取有机相，有机相依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到目标产物—(S)‑异丙甲草胺。