一种适合工业化生产的贝利司他合成方法

摘要

本发明提供了一种改进的贝利司他的合成方法，该方法以间羧基苯磺酸钠为起始物料，经酯化、酰化及苯胺缩合、还原、氧化、Wittig-Horner缩合及水解、酰化及羟胺缩合6个步骤制备得到，该方法缩短了生产时间，提高了反应收率，且增强了生产的安全性并减少环境污染，更适合工业化生产。

主权项

贝利司他的合成方法，其特征在于按照以下合成路线制备：具体包含以下步骤：步骤1)：间羧基苯磺酸钠加入无水甲醇中，再加入催化量的浓盐酸，加热至回流反应，反应完毕后浓缩至干；步骤2)：将步骤1)产物溶解在碱性溶剂中，滴加酰化试剂氯化亚砜，控温40～50℃反应至完全，然后加入有机溶剂稀释，降至‑10～10℃滴加苯胺，滴加完毕后室温反应，完毕后倒入水中，搅拌析出固体，过滤，固体用醚类溶剂洗并抽滤至干；步骤3)：将还原试剂硼氢化物和路易斯酸加入四氢呋喃溶剂中加热反应，用四氢呋喃溶解步骤2)所得产物滴加到上述反应液中，加热回流反应至完全；步骤4)：将溶剂和氧化剂2‑碘酰基苯甲酸一起加入反应釜中，然后将步骤3)产物用溶剂溶解后滴加到反应釜中，控温反应至完全；步骤5)：将步骤4)产物和磷酰基乙酸三乙酯加入到反应釜中，加溶剂搅拌溶解，然后控温滴加碱的水溶液，滴完后搅拌反应至完全，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；步骤6)：将步骤5)产物用溶剂溶解，然后滴加酰化试剂室温搅拌反应，备用，将上述备用液滴入含有碱、盐酸羟胺的水溶液中，边滴边搅拌反应，滴加完毕后继续搅拌反应至完全。