氟代多羟基吡咯里西啶及其制备方法与应用

摘要

本发明提供了一种氟代亚氨基糖化合物及其制备方法与应用。本发明所提供的氟代亚氨基糖化合物的结构如式(I)和式(II)所示，其中n＝1或2；X为羟基或氟；R₁、R₂和R₃选自氢、羟基、羟甲基、苄基、苄氧基和苄氧甲基；R₄和R₆选自氢、氟、甲基、一至三氟代的甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、(1S)-羟基羟乙基、(1R)-羟基羟乙基、一至全氟代的羟乙基、丙基、丁基或被羟基或甲氧基一至全取代的苯基；R₅为氢、C_1-18直链或支链饱和烷烃；R₇和R₈为氢、氟、羟基、甲基、乙基、丙基、羟甲基或三氟甲基。本发明提供的上述氟代亚氨基糖化合物的制备方法简单高效。本发明所提供的氟代亚氨基糖化合物可作为抑制糖苷酶或抗肿瘤的潜在药物。

主权项

一种(II–a)所示氟代亚氨基糖化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：(1‑1)将式(III‑1)所示化合物与乙烯基格氏试剂进行加成反应，生成加成中间体J‑1将所述加成中间体J‑1加入还原体系中，发生还原反应，得到胺类中间体将所述胺类中间体在保护条件下进行氨基的保护，得到氨基被保护的中间体将所述氨基被保护的中间体在臭氧化条件下反应3‑10分钟，得到醛中间体Q‑1将所述醛中间体与亲核试剂反应，得到加成中间体J‑2其中，R'₇和R'₈各自独立地为氢或羟基；将所述加成中间体J‑2在臭氧化条件下反应3‑10分钟，得到醛中间体Q‑2将所述醛中间体Q‑2在加氢环化条件下进行关环反应，生成关环中间体将该关环中间体直接在脱保护条件下选择性地进行脱保护反应得到(II‑a)所示氟代亚氨基糖化合物，或者，将所述关环中间体与含氟亲核试剂进行取代反应，得到氟代中间体F‑1；或者，将所述关环中间体在氧化条件下进行氧化反应得到成酮中间体所述酮中间体与含甲基、乙基、丙基、羟甲基或三氟甲基的亲核试剂进行反应得到氟代中间体F‑2；(1‑2)将所述氟代中间体F‑1和F‑2在脱保护条件下选择性地进行脱保护反应得到(II‑a)所示氟代亚氨基糖化合物；其中，所述乙烯基格氏试剂可为乙烯基氯化镁或乙烯基溴化镁；所述加成反应的温度为‑40℃‑40℃；所述还原体系为活化的锌粉或市售铁粉/乙酸铜/乙酸体系，所述还原反应的温度为15‑80℃；所述保护条件是指将所述胺类中间体在碱存在的条件下与CbzCl或Boc₂O进行保护基反应；所述保护基反应的温度是0℃‑80℃；所述臭氧化条件是指将所述氨基被保护的中间体在臭氧条件下反应，溶剂可以是下述至少一种溶剂：二氯甲烷、甲醇、乙醇和水，温度为‑60℃‑‑50℃；所述含氟亲核试剂是指二乙胺基三氟化硫、2,2‑二氟‑1,3‑二甲基咪唑烷或三氟甲基三甲基硅烷；所述氧化条件是指Swern氧化条件、PCC、PDC或DMP，所述氧化反应的温度为‑40℃‑40℃；所述脱保护条件为钯炭/氢气，所述脱保护反应是在下述至少一种溶剂中进行的：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇、盐酸和冰醋酸；所述脱保护反应的温度是‑20℃‑100℃；所述钯碳与氟代中间体的质量比为5‑20：100；所述钯碳中的钯的质量占钯碳总质量的5％‑10％；(II–a)中，n＝1或2；R₁为氢或苄基；R₂为氢、羟甲基或苄氧甲基；R₃为氢或苄基；R₇和R₈为氢、氟、羟基、甲基、乙基、丙基、羟甲基或三氟甲基；式(Ⅲ‑1)中，R₁为氢或苄基；R₂为氢、羟甲基或苄氧甲基；R₃为氢或苄基。