环杷明类似物及其使用方法

摘要

本发明提供用于调节平滑(蛋白)依赖性途径激活的组合物与方法。本发明提供可用于抵消Hedgehog途径有害激活的表型作用(例如Hedgehog获得功能、Ptc丧失功能或平滑蛋白获得功能的突变所致)的环杷明类似物。本发明的化合物特别可用于治疗癌症。

主权项

一种方法，该方法包括：a.使作为天然产物分离的或合成的类固醇生物碱或这些化合物的N‑保护形式与环丙基化试剂1,1‑卤代烷基金属络合物反应，并任选地采用官能化反应来衍生所获得的环丙基化的类固醇生物碱母核，从而产生式2所示的环丙基环杷明类似物，式2中：R¹是H或OH；R²是H或OH；或R¹与R²和它们所结合的碳连接在一起形成‑(C＝O)‑；R³、R⁷、R⁸、R⁹、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自是H；R⁴、R⁵和R⁶各自是H，或R⁴与R⁵连接在一起形成双键，或R⁵与R⁶连接在一起形成双键；R¹²是H、烷基、芳烷基、卤代烷基、Fmoc、Alloc、Boc、Troc、三氟乙酸酯、Tosyl、Cbz或乙基氰；和R¹⁰与R¹¹连接在一起形成1b所表示的基团：其中Z是C(R²³)(R²³)；和各R²³独立为H或烷基；其中，各情况中的烷基是C1‑10直链烷基，各情况中的芳基是苯基；b.在有路易斯或勃朗斯德酸存在下，重排式2所示的环丙基环杷明类似物，并扩环，从而得到D环增加了一个碳的环杷明类似物，其中，所述路易斯或或勃朗斯德酸选自：ZnI₂、BF₃、甲磺酸、二芳氧基磷酸和HCl；和c.任选地，采用官能化反应来衍生步骤b所获得的环杷明类似物。