一种卡奈替尼的制备方法

摘要

本发明揭示了一种卡奈替尼(Canertinib，I)的制备方法，包括如下步骤：6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇发生醚化反应生成6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)，化合物(III)与丙烯酸或丙烯酰氯进行酰化反应生成7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)，该化合物(IV)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得卡奈替尼(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

主权项

一种卡奈替尼的制备方法，所述卡奈替尼的化学名为4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑7‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]‑6‑丙烯酰胺基喹唑啉(I)其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6‑氨基‑7‑羟基‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(II)和3‑(4‑吗啉基)‑1‑丙醇发生醚化反应生成6‑氨基‑7‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(III)，所述6‑氨基‑7‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(III)与丙烯酸或丙烯酰氯进行酰化反应生成7‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]‑6‑丙烯酰胺基‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(IV)，所述7‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]‑6‑丙烯酰胺基‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(IV)与4‑氟‑3‑氯苯胺在缩合剂和碱促进剂作用下进行缩合反应制得所述卡奈替尼(I)，其中所述缩合反应的原料7‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]‑6‑丙烯酰胺基‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(IV)和4‑氟‑3‑氯苯胺的投料摩尔比为1:1‑2；所述缩合反应的缩合剂为N,N,‑二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′‑二异丙基碳二亚胺、1‑羟基‑苯并三氮唑、O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸酯、O‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑‑1‑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6‑二甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、N‑甲基吗啉、N‑乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5‑二氮杂二环[4.3.0]‑壬‑5‑烯、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]‑十一‑7‑烯或1,4‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷。