1,2,4-三嗪-6-甲酰胺激酶抑制剂

摘要

本发明提供了用于抑制Syk激酶的三嗪化合物，制备此类化合物所用的中间体，用于它们的制备、其药物组合物的方法，用于抑制Syk激酶活性的方法和用于治疗至少部分由Syk激酶活性介导的病患的方法。

主权项

一种式(I)的化合物：或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中T为(CH₂)_d(X¹)，其中X¹选自芳基和包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1至5个R¹取代并且d为0或1；每个R¹独立地选自卤基、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、卤代C_1‑8烷基、(CH₂)_nSR^1a、(CH₂)_nOR^1a、O(CH₂)_jOR^1a、(CH₂)_nNR^1bR^1c、(CH₂)_nCOR^1e、(CH₂)_nCONR^1bR^1c、(CH₂)_nNR^1bCOR^1e、(CH₂)_nCONR^1b(OR^1a)、(CH₂)_nCO₂R^1a、O(CH₂)_nCO₂R^1a、(CH₂)_nNR^1bCO₂R^1a、(CH)_nSO₂NR^1bR^1c、(CH₂)_nNR^1bSO₂R^1e、(CH₂)_nSOR^1e、(CH₂)_nSO₂R^1e、氧代、(CH₂)_nCN、N₃、NO₂和–L‑W，其中n为0、1、2、3、4、5或6并且j为1、2、3、4、5或6；L选自‑O(CH₂)_b‑、‑SO‑、‑SO₂‑、‑CO‑、‑NR^1d‑、‑CONR^1d(CH₂)_b‑、‑NR^1dCO‑、‑NR^1dSO₂‑、‑SO₂NR^1d‑、键和‑(CH₂)_z‑，其中b为0、1、2、3、4或5并且z为1、2、3、4或5；W选自芳基、包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基、C_3‑8环烷基和包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基，每个任选地被1至3个R²取代；每个R²独立地选自卤基、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、卤代C_1‑8烷基、(CH₂)_mSR^2a、(CH₂)_mOR^2a、O(CH₂)_kOR^2a、(CH₂)_mNR^2bR^2c、(CH₂)_mCOR^2e、(CH₂)_mCONR^2bR^2c、(CH₂)_mNR^2bCOR^2e、(CH₂)_mCONR^2b(OR^2a)、(CH₂)_mCO₂R^2a、O(CH₂)_mCO₂R^2a、(CH₂)_mNR^2bCO₂R^2a、(CH)_mSO₂NR^2bR^2c、(CH₂)_mNR^2bSO₂R^2e、(CH₂)_mSOR^2e、(CH₂)_mSO₂R^2e、氧代、(CH₂)_mCN、N₃和NO₂，其中m为0、1、2、3、4、5或6并且k为1、2、3、4、5或6；R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a、R^2b和R^2c独立地选自H、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基和卤代C_1‑8烷基；R^1e和R^2e独立地选自C_1‑8烷基、C_2‑8烯基和卤代C_1‑8烷基；Y为或(CH₂)_v(X²)，其中v为0、1、2或3；X²选自CH₂CH₃、(CH₂)₃NH₂、C_3‑8环烷基、包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基、芳基和包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个R¹⁰取代；R⁴选自H、卤基、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、卤代C_1‑8烷基、(CH₂)_pSR^4a、(CH₂)_pSOR^4a、(CH₂)_pSO₂R^4a、(CH₂)_pOR^4a、(CH₂)_pNR^4bR^4c、(CH₂)_fCONR^4bR^4c、(CH₂)_pNR^4bCOR^4d、(CH₂)_fCO₂R^4a、(CH₂)_pNR^4bCO₂R^4a、(CH₂)_fC_3‑8环烷基、(CH₂)_p(O)C_3‑8环烷基、(CH₂)_p(S)C_3‑8环烷基、(CH)_pSO₂NR^4bR^4c、(CH₂)_pNH C_3‑8环烷基、(CH₂)_fCN、(CH₂)_f(芳基)、(CH₂)_f(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基)、(CH₂)_f(芳基)(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基)、(CH₂)_f(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基)、(CH₂)_p(O)(CH₂)_f(芳基)、(CH₂)_p(O)(CH₂)_f(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基)、(CH₂)_p(O)(CH₂)_fC_3‑8环烷基和(CH₂)_p(O)(CH₂)_f(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基)，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基各自任选地被1至3个R^11a取代，f为0、1、2、3、4、5或6，并且p为1、2、3、4、5或6；或R⁴和R⁵一起形成＝O或任选地被1至3个R^11a取代的3至8元碳环或杂环；R⁵选自H和C_1‑8烷基；R⁶选自H、C_1‑8烷基、OH、O(C_1‑8烷基)、CO₂R^6a、CO(NR^6aR^6b)和C_3‑8环烷基；或R⁶和R⁷与它们连接的原子一起形成任选地被1至3个R^11b取代的杂环基环；R⁷选自H、C_1‑8烷基和环烷基；R⁸选自H，C_1‑8烷基，(CH₂)_uNR^8bR^8c，(CH₂)_gCONR^8bR^8c，(CH₂)_gCO(CH₂)_uNR^8bR^8c，(CH₂)_gCO₂R^8a，(CH₂)_uOR^8a，CH(C_1‑8烷基)OR^8a，(CH₂)_g C_3‑8环烷基，包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的(CH₂)3‑8元杂环基，(CH₂)_g芳基，包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的(CH₂)单环或双环杂芳基和(CH₂)_u(O)(芳基)，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被1至3个R^11c取代，g为0、1、2、3、4、5或6并且u为1、2、3、4、5或6；或R⁸和R⁹与它们连接的原子一起形成＝O、＝S或任选地被R^11c取代的环烷基环或杂环基环；R⁹为H或烷基；R¹⁰独立地选自卤基、C_1‑8烷基，C_2‑8烯基，卤代C_1‑8烷基，(CH₂)_qSR^10a，(CH₂)_qOR^10a，(CH₂)_qNR^10bR^10c，(CH₂)_qCOR^10d，(CH₂)_qCONR^10bR^10c，(CH₂)_qNR^10bCOR^10d，(CH₂)_qCONR^10b(OR^10a)，(CH₂)_qCO₂R^10a，O(CH₂)_qCO₂R^10a，(CH₂)_qNR^10bCO₂R^10a，(CH)_qSO₂NR^10bR^10c，(CH₂)_qNR^10bSO₂R^10d，(CH₂)_qSOR^10d，(CH₂)_qSO₂R^10d，氧代，(CH₂)_qCN，N₃，N＝CH₂，NO₂，包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的C(O)3‑8元杂环基，芳基，包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基，C_3‑8环烷基和包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被1至3个R^11d取代并且q为0、1、2、3、4、5或6；R^11a、R^11b、R^11c和R^11d独立地选自卤基、C_1‑8烷基、卤代C_1‑8烷基、OH、C_1‑8烷氧基、卤代C_1‑8烷氧基、C(O)C_1‑8烷基、CO₂C_1‑8烷基和SO₂C_1‑8烷基；R^4a、R^4b、R^4c、R^6a、R^6b、R^8a、R^8b、R^8c、R^10a、R^10b和R^10c独立地选自H、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基和卤代C_1‑8烷基；R^4d和R^10d独立地选自C_1‑8烷基、C_2‑8烯基和卤代C_1‑8烷基；并且所述波浪线指示所述分子其余部分的所述连接点；条件是当Y为2‑氨基环己基或二甲基氨基乙基并且T为苯基或萘时，那么T被至少一种选自以下的R¹取代：C_2‑8烯基、O(CH₂)_jOR^1a、(CH₂)_nCONR^1bR^1c、(CH₂)_nNR^1bCOR^1e、(CH₂)_nCONR^1b(OR^1a)、(CH₂)_nCO₂R^1a、O(CH₂)_nCO₂R^1a、(CH₂)_nNR^1bCO₂R^1a、(CH)_nSO₂NR^1bR^1c、(CH₂)_nNR^1bSO₂R^1e、(CH₂)_nSOR^1e、(CH₂)_nSO₂R^1e、N₃和–L‑W，其中L选自‑SO‑、‑SO₂‑、‑CO‑、‑NR^1d‑、‑CONR^1d(CH₂)_b‑、‑NR^1dCO‑、‑NR^1dSO₂‑、‑SO₂NR^1d‑、键和‑(CH₂)_z‑。