一种合成阿肽地尔的方法

摘要

本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成阿肽地尔的方法。本发明所述方法按照阿肽地尔肽链N端至C端的氨基酸顺序，用Boc-His(3-Bum)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH合成1-9片段并同时合成10-18和19-28片段然后再将这3个多肽片段偶联得到阿肽地尔，解决了现有合成方法中由于合成原料以及偶联方法的不当造成的消旋杂质D-His¹-阿肽地尔和D-Ser²-阿肽地尔含量含量较高，阿肽地尔纯度较低的问题。

主权项

一种合成阿肽地尔的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、固相合成在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列Lys侧链上、Tyr侧链上、Asn侧链上、Ser侧链上偶联有保护基且在C端偶联有树脂的多肽片段树脂Ⅰ，即H‑Val‑Lys(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(tBu)‑Leu‑Asn(Trt)‑Ser(Trt)‑Ile‑Leu‑Asn(Trt)‑树脂；固相合成在SEQ ID NO:2所示氨基酸序列N端、Tyr侧链上、Thr侧链上、Arg侧链上、Lys侧链上、Gln侧链上偶联有保护基且在C端偶联有树脂的多肽片段树脂Ⅱ，即Fmoc‑Tyr(tBu)‑Thr(tBu)‑Arg(Pbf)‑Leu‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Gln(Trt)‑Met‑Ala‑树脂；固相合成在SEQ ID NO:3所示氨基酸序列N端、Asp侧链上、Thr侧链上、Asn侧链上偶联有保护基且在C端偶联有树脂的多肽片段树脂Ⅲ，即Fmoc‑Asp(OtBu)‑Ala‑Val‑Phe‑Thr(tBu)‑Asp(OtBu)‑Asn(Trt)‑树脂，然后脱除多肽片段树脂Ⅲ的N端保护基与Boc‑His(3‑Bum)‑Ser(Psi(Me,Me)pro)‑OH偶联得到多肽片段树脂Ⅳ，即Boc‑His(3‑Bum)‑Ser(Psi(Me,Me)pro)‑Asp(OtBu)‑Ala‑Val‑Phe‑Thr(tBu)‑Asp(OtBu)‑Asn(Trt)‑树脂；所述树脂采用替代度均为0.2‑1.0mmol/g的CTC树脂、Rink Amide树脂、Rink Amide‑AM树脂或Rink Amide‑MBHA树脂；步骤2、加入裂解液去除多肽片段树脂Ⅱ和多肽片段树脂Ⅳ的树脂，对应得到多肽片段Ⅱ和多肽片段Ⅳ；得到多肽片段Ⅱ和多肽片段Ⅳ后，对多肽片段Ⅱ和多肽片段Ⅳ精制，采用极性溶剂溶解多肽片段Ⅱ或多肽片段Ⅳ，然后滴加到惰性溶剂中并搅拌，过滤后用惰性溶剂洗涤，干燥后即完成精制工序，其中，所述极性溶剂为甲醇、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述惰性溶剂为乙醚、正己烷、石油醚或甲基叔丁基醚；然后将精制后的多肽片段Ⅱ的C段与多肽片段树脂Ⅰ的N端偶联，接着将精制后的多肽片段Ⅳ的C段与脱除N端保护基的多肽片段Ⅱ的N段偶联，得到阿肽地尔树脂；步骤3、加入裂解液去除阿肽地尔树脂中的树脂和所有保护基，获得阿肽地尔粗品，经RP‑HPLC纯化后获得阿肽地尔纯品；步骤2所述裂解液为体积比TFE:DCM为1:4的混合裂解液；步骤3所述裂解液为体积比TFA:PhSMe:TIS:EDT:PhOH为80‑90:0‑4:1‑4:2‑4:1‑5的混合裂解液。