一种适于工业化生产的中间体Buzolic acid的制备方法

摘要

本发明涉及一种适于工业化生产的中间体Buzolic acid（2,3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸）的制备方法。本方法以邻苯二胺和乙酰乙酸乙酯为起始原料，经环合、缩合、皂化、脱保护反应，制备得到Buzolic acid。该方法的起始原料价廉易得，工艺操作简单，反应条件温和，不需要特殊反应的设备；制备过程中没有需要分离的化合物，缩合、皂化和脱保护反应不需要浓缩溶剂或更换为其他反应溶剂而直接进行下一步反应或操作，实现直接连续投料，降低能耗。此外，通过析晶、加水打浆等简单处理，可进一步提高各步反应产品的得率和纯度，通过水这一低成本溶剂实现高收率，绿色环保、经济实用，非常适于工业化生产。

主权项

一种适于工业化生产的中间体Buzolic acid的制备方法，其特征在于：以邻苯二胺和乙酰乙酸乙酯为起始原料，所述方法的合成路线为：其中，所述方法包括：（1）环合反应往二甲苯中搅拌加入起始原料邻苯二胺（BUZ‑A），加热升温，以投料摩尔比1:1.0～1:5.0滴加乙酰乙酸乙酯（BUZ‑B），滴加时间为2～5h，滴加完毕后继续升温到120～150℃反应，反应时间为1～5h，将反应液浓缩，加入非极性溶剂搅拌析晶，抽滤，得到BUZ‑C；（2）缩合反应向所述BUZ‑C中加入1～4倍体积量的极性非质子性溶剂，再加0.5～2摩尔比的无机碱，升温至100～150℃，滴加4‑溴丁酸乙酯，BUZ‑C与其摩尔比为1:0.8～1:4.0，滴加时间为2～20h，反应0.5～8h得到BUZ‑D；（3）皂化反应上步反应后无需后处理，将含所述BUZ‑D的体系降温，滴加无机碱/水溶液，进行皂化反应，得到BUZ‑E；上步反应后无需处理，将含所述BUZ‑D的体系降温至‑5～15℃，搅拌滴加0.5～6摩尔比的无机碱/水溶液，无机碱/水浓度范围为10%～50%（m/v），滴加完毕后搅拌0.5～3h，再回温到20～40℃反应，反应3～8h，得BUZ‑E；（4）脱保护反应将含所述BUZ‑E的体系降温至‑10～25℃，搅拌滴加2～10倍体积化学上可接受的酸，滴加完毕后搅拌0.5～3h，再回温到15～50℃反应1～8h，得到BUZ。