一种醋酸曲安奈德的合成方法

摘要

本发明公开了一种醋酸曲安奈德的合成方法，该方法为：一、以醋酸四烯物为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物；二、以氧化物为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物；三、以缩环物为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品；四、对醋酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德。本发明的方法反应条件温和，易于控制，所用辅料毒性小、危险性小，污染小，适合工业化生产，采用该方法合成的醋酸曲安奈德经HPLC检测，纯度可达99%以上，收率较高。

主权项

一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 步骤一、以醋酸四烯物Ⅰ为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物Ⅱ； 步骤二、以步骤一中所述氧化物Ⅱ为原料，在高氯酸和N‑溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物Ⅲ； 所述缩环反应的过程为： 201、向反应器中加入氧化物Ⅱ、高氯酸和反应溶剂丙酮，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物Ⅱ完全消失；然后将反应体系降温至5℃～10℃，向降温后的反应体系中加入N‑溴代丁二酰亚胺，在温度为5℃～10℃的条件下保温反应；待反应完全后，向反应体系中加入还原液，搅拌10min～15min后再向反应体系中加入碱液，调节反应体系pH≥9，将调节pH值后的反应体系升温至50℃～55℃，保温2h～3h后降温至25℃～30℃；再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味，加水，降温至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的 亚硫酸钠水溶液； 202、将201中烘干后的固体用三氯甲烷溶解，升温至35℃～38℃后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为35℃～45℃的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程1～3次，得到浓缩物；所述甲醇的单次用量为：每克烘干后的固体用5mL～7mL甲醇； 203、将202中所述浓缩物降温至0℃，静置析晶1h～2h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到缩环物Ⅲ； 步骤三、以步骤二中所述缩环物Ⅲ为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品； 所述上氟反应的过程为：向反应器中加入二甲基甲酰胺并通入HF气体，尾气用氨水吸收，降温至‑10℃以下，向反应器中加入缩环物Ⅲ，待温度升至0℃，静置过夜，抽滤，滤饼用水洗1h～2h，烘干后得到醋酸曲安奈德粗品； 步骤四、对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德； 步骤三中所述二甲基甲酰胺的用量为缩环物Ⅲ的18～24倍摩尔当量，所述HF气体的通气速率为20mL/min～30mL/min。