药物中间体3,5-二甲氧基-邻苯二甲酸酐的合成方法

摘要

本发明公开一种药物中间体3,5-二甲氧基-邻苯二甲酸酐的合成方法，包括以下步骤：a)(4,6-二甲氧基-3-三氯甲基)-2-苯并[c]呋喃酮(I)的合成；b)(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-3-羧酸(Ⅱ)的合成；c)(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮(Ⅲ)的合成；d)3，5-二甲氧基-邻苯二甲酸(Ⅳ)的合成；e)3，5-二甲氧基-邻苯二甲酸酐的合成。

主权项

一种药物中间体3,5‑二甲氧基‑邻苯二甲酸酐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：a)(4,6‑二甲氧基‑3‑三氯甲基)‑2‑苯并[c]呋喃酮(I)的合成首先取一定量3,5‑二甲氧基苯甲酸甲酯和水合氯醛加入四颈瓶中，然后配制90％的硫酸，无需冷却，加入四颈瓶中，在剧烈搅拌下反应开始，控制反应温度连续机械搅拌24h后，反应结束；倒出产物于一定量的水中搅拌，抽滤，再用50％的热甲醇洗涤滤饼数次，除去没有反应的原料；干燥产物，称重，留取一定量的产物作检测；产物I为白色晶体，熔点125‑127℃；b)(4，6‑二甲氧基)‑2‑苯并[c]呋喃酮‑3‑羧酸(Ⅱ)的合成取60g产物I，加入四颈瓶中，将配制好的305mL16.8％氢氧化钠溶液缓慢加入反应器中，搅拌，缓慢升温使温度控制在80‑90℃；反应3h后，溶液由无色到最后为黄褐色，反应结束；停止加热，冷却，抽滤；滤液中加入稀酸，酸化，静置；分离出白色沉淀产物II，即(4，6‑二甲氧基)‑2‑苯并[c]呋喃酮‑3‑羧酸；c)(4，6‑二甲氧基)‑2‑苯并[c]呋喃酮(Ⅲ)的合成取30g产物Ⅱ加入三颈瓶中，并加入75mL的邻苯二甲酸二甲酯作溶剂，搅拌，加热，保持温度在180‑185℃，加热至无气体放出时为止；放置冷却，物质凝固；加入一定量的甲醇溶液，搅拌，一部分固体溶解；溶液抽滤，滤饼用乙醚洗3次，干燥滤饼，得到浅黄色固体产物III；d)3，5‑二甲氧基‑邻苯二甲酸(Ⅳ)的合成取20g的产物Ⅲ加入三口瓶中，在室温下缓慢加入一定量3％高锰酸钾的碱性溶液，搅拌足够的时间，直到高锰酸钾不再退色为止，氧化反应完全；加热混合物到50℃，并加入一定量的乙醇脱色，除去过量的高锰酸钾，并蒸出过量的乙醇和一部分水；抽滤，滤液用酸酸化，有白色沉淀析出，静置，抽滤，干燥滤饼，得到白色固体产物IV；e)3，5‑二甲氧基‑邻苯二甲酸酐的合成9g的产物Ⅳ和36g的乙酸酐加入四颈瓶中，加热回流2h后，反应基本完全，冷却混合物后就会有一部分纯净的酸酐结晶出来，抽滤；滤液减压蒸馏全部蒸出乙酸后，并冷却，得到另外部分的纯净结晶，结晶用苯及石油醚重结晶，即得到了最终产物3，5一二甲氧基一邻苯二甲酸酐。