一种（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种罗素伐他汀中间体（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-卤代-3-羟基丁酸乙酯为原料，经酯交换变成（S)-4-卤代-3-羟基丁酸其他酯再上保护得（S)-4-卤代-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸苄酯，与氯甲酸酯在鎂、叔丁基锂、正丁基锂存在下，进性缩合，得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸酯苄酯，经催化加氢脱保护得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯。与原来的路线相比，本工艺原料手性天然，不需拆分和诱导，也无需酶水解才能得到手性中心，所以产品手性较好。与原工艺相比，酶都为已工业化的酶，原料易得。反应调条件较温和，易于工业化。与原路线相比，路线较短，三废较少。

主权项

一种(R)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)(S)‑4‑卤‑3‑羟基丁酸乙酯(化合物V)与化合物VI在酶条件或碱性条件或酸性条件下,在溶剂中进行酯交换反应制备生成化合物IV；(S)‑4‑卤‑3‑羟基丁酸乙酯(化合物V)结构式为：其中X1为卤素；化合物VI的结构式为：R1‑X₂       (VI)所述的X₂为羟基或溴，R1为C1‑C4烷基或苄基；化合物IV的结构式为：2)化合物IV与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、缚酸剂作用下反应生成化合物III；化合物III的结构式为：3)化合物III在催化剂条件下与氯甲酸酯缩合得化合物II；化合物II的结构式为：其中，R2为C1‑C8的烷基或芳基；4)化合物II在溶剂、催化剂存在下催化加氢生成化合物I；化合物I的结构式为：