一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，包括：将叔丁氧羰基胺与苯甲醛混合溶解于四氢呋喃中，加入4A分子筛，室温搅拌20～24小时，得到亚胺基中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ与吡啶溶解于二氯甲烷，滴加乙酰氧基乙酰氯，搅拌反应，重结晶得到氮杂环丁酮中间体Ⅱa和Ⅱb；然后溶解于乙酸乙酯中，加入石油醚，搅拌5～10小时，得到Ⅱa；最后将Ⅱa溶于氢氧化钾溶液，水解二氯甲烷提取，干燥后加入三乙基氯硅烷，反应后，减压除去二氯甲烷，得到Ⅲ。本发明选用苯甲醛和叔丁氧羰基胺为起始原料合成亚胺中间体Ⅰ，大大缩短了后续的处理步骤，得到的目标产物纯度达97.5%以上，且制备过程易于操作，成本低，具有良好的经济效益，适合工业化生产。

主权项

一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，包括：(1)苯甲醛10.6g溶解于50ml四氢呋喃，加入分子筛15g，再加入叔丁氧羰基胺9.3g，氮气保护下室温搅拌20小时，过滤，减压除去四氢呋喃和过量的苯甲醛得亚胺中间体Ⅰ4g；淡黄色油状物；其中，所述亚胺中间体Ⅰ的结构式为(2)上步所得亚胺中间体Ⅰ14g加入二氯甲烷50ml，加入吡啶7.9g，降温至‑20℃，10g乙酰氧基乙酰氯分三次缓慢滴加入反应体系，保温30分钟，升温至0℃保温2小时，再升至20℃反应10小时，用200ml二氯甲烷稀释，10％盐酸20ml洗涤，10％碳酸钠水溶液20ml洗涤，有机层10g无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，正己烷：乙酸乙酯＝1:1共60ml重结晶，得到类白色固体氮杂环丁酮中间体Ⅱa和Ⅱb18g；其中，所述氮杂环丁酮中间体Ⅱa的结构式为中间体Ⅱb的结构式为(3)上步所得的Ⅱa和Ⅱb混合物18g溶解于60ml乙酸乙酯中，快速搅拌下缓慢滴加石油醚400ml，15℃搅拌10小时，减压抽滤，用20ml石油醚洗涤滤饼，得Ⅱa 11.5g；(4)11.5gⅡa溶解于2mol/L的氢氧化钾水溶液40ml，40℃搅拌48小时，TLC检测反应基本进行完全，二氯甲烷100ml分两次提取，有机相无水硫酸镁10g干燥，过滤除去固体，加入吡啶4g降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加5.5g三乙基氯硅烷，0℃保温1小时，室温反应10小时，加入5g活性炭搅拌30min，过滤，滤液减压除去二氯甲烷得到无色液体12.8g，纯度98.63％；所述多西他赛手性侧链中间体的结构式为