作为TTX-S阻断剂的酰胺衍生物

摘要

本发明涉及一种具有作为TTX-S通道的电压门控钠通道的阻断活性且在治疗或预防电压门控钠通道参与的障碍和疾病中有效的酰胺衍生物。本发明还涉及一种包含该等化合物的药物组合物及该等化合物和组合物在预防或治疗电压门控钠通道参与的所述疾病中的用途。

主权项

一种下述化学式(I)的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐：{化学式1}上述式中：A为芳基；B选自由化学键、‑CH＝CH‑、‑C_1‑6伸烷基‑、‑C_3‑7环伸烷基‑、‑O‑C_1‑6伸烷基‑、‑C_1‑6伸烷基‑NR⁷‑、‑NR⁷‑及‑C_1‑6伸烷基‑O‑所构成的群组；W为氢或C_1‑6烷基；Z为氮原子或CH；R¹为氟化取代基；R²独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)‑O_n‑C_1‑6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R⁷的取代基取代、(5)‑O_n‑C_3‑6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R⁷的取代基取代、(6)‑O_n‑C_2‑4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R⁷的取代基取代、(7)‑O_n‑苯基或‑O_n‑萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R⁷的取代基取代、(8)‑O_n‑杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R⁷的取代基取代、(9)‑(C＝O)‑NR⁸R⁹、(10)‑NR⁸R⁹、(11)‑S(O)₂‑NR⁸R⁹、(12)‑NR⁸‑S(O)₂R⁹、(13)‑S(O)_t‑R⁹，其中，t为0、1或2、(14)‑NR⁸(C＝O)R⁹、(15)‑CN及(16)‑NO₂；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替‑O_n‑而存在；p为1、2、3或4；当p为2以上时，R²可相同或不同；R³及R⁴独立地为不被取代或被一个以上独立地选自由卤素、羟基及‑O‑C_1‑6烷基所构成群组的取代基取代的氢或C_1‑6烷基；或者，R³与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R⁴一起形成3‑7元环，其中，该3‑7元环任意被1‑6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1‑6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3‑6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代的‑O‑C_1‑6烷基、以及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代的‑O‑C_3‑6环烷基；R⁵独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)‑O_n‑C_1‑6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R⁷的取代基取代、(4)‑O_n‑C_3‑6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R⁷的取代基取代、以及(5)‑O_n‑C_2‑4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R⁷的取代基取代；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替‑O_n‑而存在；q为1、2或3；当q为2以上时，R⁵可相同或不同；R⁶独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑C_3‑7环烷基及‑O‑C_3‑7环烷基的取代基取代的氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_3‑7环烷基、或芳基；R⁷选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_1‑6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代、(5)‑O_l‑(C_1‑3)全氟烷基、(6)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_3‑6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代、(7)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_2‑4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代、(8)‑(C＝O)_m‑O_l‑苯基或‑(C＝O)_m‑O_l‑萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代、(9)‑(C＝O)_m‑O_l‑杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代、(10)‑(C＝O)‑NR⁸R⁹、(11)‑NR⁸R⁹、(12)‑S(O)₂‑NR⁸R⁹、(13)‑S(O)_t‑R⁸，其中，t为0、1或2、(14)‑CO₂H、(15)‑CN及(16)‑NO₂；其中，l为0或1且m为0或1；当l为0或m为0时，化学键代替‑O_l‑或‑(C＝O)_m‑而存在，当l为0且m为0时，化学键代替‑(C＝O)_m‑O_l‑而存在；R⁸及R⁹独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基及‑O‑C_3‑7环烷基的取代基取代的氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_3‑7环烷基、或芳基；或者，R⁸与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R⁹一起形成4‑7元环，其中，该4‑7元环任意被1‑6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1‑6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3‑6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代的‑O‑C_1‑6烷基、以及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R¹⁰的取代基取代的‑O‑C_3‑6环烷基；R¹⁰独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)‑C_1‑6烷基、(5)‑C_3‑6环烷基、(6)‑O‑C_1‑6烷基、(7)‑O(C＝O)‑C_1‑6烷基、(8)‑NH‑C_1‑6烷基、(9)苯基、(10)杂环基及(11)‑CN。