脑啡肽酶抑制剂

摘要

在一个方面，本发明涉及具有式XII的化合物：其中R^a、R^b、R²、R⁷和x如说明书中所定义，或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物为具有脑啡肽酶抑制活性的化合物的前药。在另一方面，本发明涉及包含这些化合物的医药组合物；使用这些化合物的方法；和用于制备这些化合物的方法和中间物。

主权项

一种式XII化合物，其中：(i)R^a为H；R^b为Cl；X为并且R²为H，R⁴为‑OH，并且R⁷选自‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R²为H，R⁴选自‑O‑苯甲基、‑OCHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑OCH₂OC(O)CHR^d‑NH₂和‑OCH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基，并且R⁷选自H和‑CH₂OC(O)CH₃；或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，R⁴为‑OH，并且R⁷为H；或(ii)R^a为H；R^b为Cl；X为并且R²为H，R³为‑OH，并且R⁷选自‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R³选自‑OC(O)CH₂CH₃、‑OC(O)CH₂CH(CH₃)₂、‑OC(O)‑苯基、‑OCH₂OC(O)CHR^d‑NH₂和‑OCH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基，并且R⁷为H；或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，R³为‑OH，并且R⁷为H；或(iii)R^a为H；R^b为Cl；X为并且R²为H，R³为‑OH，并且R⁷选自‑CH₂CH₃、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R²为H，R³选自‑OC(O)CH₂CH₃、‑OC(O)CH₂CH(CH₃)₂、‑OC(O)‑苯基、‑OCH₂OC(O)CHR^d‑NH₂和‑OCH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基，并且R⁷为H；或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，R³为‑OH，并且R⁷为H；或(iv)R^a为F；R^b为Cl；X为并且R²为H，并且R⁷选自H、‑CH₂CH₃、‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，并且R⁷为H；或(v)R^a为H；R^b为Cl；X为并且R²为H，并且R⁷选自H、‑CH₂CH₃、‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，并且R⁷为H；或(vi)R^a为H；R^b为Cl；X为并且R²为H，并且R⁷选自H、‑CH₂CH₃、‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，并且R⁷为H；或(vii)R^a为H；R^b为Cl；X为R为H或‑CH₃；并且R²为H，并且R⁷选自‑CH₂CH₃、‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，并且R⁷为H；或(viii)R^a为F；R^b为Cl；X为并且R²为H，R⁴为‑OH，并且R⁷选自‑CH₂CH₃、‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R²为H，R⁴选自‑O‑苯甲基、‑OCHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑OCH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂、‑OCH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]‑NHC(O)OCH₃和并且R⁷为H；或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，R⁴为‑OH，并且R⁷为H；或(ix)R^a为H；R^b为Cl；X为并且R²为H，并且R⁷选自‑CH₂CH₃、‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、苯甲基和或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，并且R⁷为H；或(x)R^a为H；R^b为H；X为并且R²和R⁴为H，并且R⁷选自‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CHR^cOC(O)‑C_1‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和苯甲基；或R²为H，R⁴选自‑CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]‑NHC(O)OCH₃和‑CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂，并且R⁷为H；或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，R⁴为H，并且R⁷为H；或R²为H，R⁴为‑CH₂OP(O)(OR^e)₂或‑CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂，并且R⁷为‑CH₂CH₃；或R²为‑C(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂，R⁴为H，并且R⁷为‑CH₂CH₃；或(xi)R^a为H；R^b为Cl；X为并且R²和R⁴为H，并且R⁷选自H、‑CH₂CH₃、‑CH₂CF₃、‑(CH₂)₂CF₃、‑CH₂CF₂CH₃、‑CH₂CF₂CF₃、‑C(CH₃)(CF₃)₂、‑CH(CH₂CH₃)CF₃、‑CH(CH₃)CF₂CF₃、‑(CH₂)_2‑3OH、‑CH₂CH(NH₂)COOCH₃、‑(CH₂)₂OCH₃、‑CH₂OC(O)CH₃、‑CH₂OC(O)(CH₂)₂CH₃、‑CHR^cOC(O)O‑C_2‑4烷基、‑CHR^cOC(O)O‑环己基、‑C_2‑4亚烷基‑N(CH₃)₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NH₂、‑CH₂OC(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和苯甲基；或R²为H，R⁴选自‑CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]‑NHC(O)OCH₃和‑CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂，并且R⁷为H；或R²选自‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑C(O)CHR^d‑NH₂、‑C(O)CHR^d‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基和‑P(O)(OR^e)₂，R⁴为H，并且R⁷为H；或R²为H，R⁴为‑CH₂OP(O)(OR^e)₂或‑CH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂，并且R⁷为‑CH₂CH₃；或R²为‑C(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂，R⁴为H，并且R⁷为‑CH₂CH₃；其中每个R^c独立地为H或‑C_1‑3烷基；每个R^d独立地为H、‑CH₃、‑CH(CH₃)₂、苯基或苯甲基；并且每个R^e独立地为H、‑C_1‑6烷基或苯基；或其药学上可接受的盐。