β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统

摘要

本申请公开了一种含水的药物组合物，其包含至少一种结构式4所示的化合物，以及该药物组合物在制备治疗人或动物的β-内酰胺类抗生素可治疗的状态的药物中的用途。本申请还公开了包含该药物组合物的透皮治疗应用系统。

主权项

一种含水的药物组合物，其包含至少一种由结构式1所示的化合物，其中不包括氢碘化青霉素G二乙氨基乙酯(3，3‑二甲基‑7‑氧代‑6‑[(苯乙酰)氨基]‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚‑2‑羧酸‑2‑(二乙氨基)乙酯单氢碘酸盐)，在结构式1中，X代表O，S或NH；Y代表H，OH，OR₅，NHCHO，CH₂CH₂NHC(＝NR₇)NHR₇，OCOCH₃，OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，F，Br，I或Cl；代表：其中，Z代表S，O，SO，SO₂，NH，CHCH₃，CHCH₂CH₃，或CH₂；‑X₁代表‑H，‑OH，‑OCH₃，‑OC₂H₅，‑OC₃H₇，‑CONH₂，‑CH₂OCONH₂，‑CH₂OCOCH₃，‑OCOCH₃，‑CH₂OCOCH₃，‑CH₂OCH₃，‑CH₃，‑C₂H₅，‑C₃H₇，‑C₄H₉，‑C₅H₁₁，‑C₆H₁₃，‑Cl，‑F，‑Br，‑I，‑HC＝CHCH₃，‑HC＝CH₂，‑CH₂OCH₃，‑S(CH₂)_n‑NHR₇，其中，Z代表S，O，SO，SO₂，NH，CH₂，CHCH₃，或CHCH₂CH₃；R₅代表H，CONH₂，CH₂CH₂OR₆，CH₂CH₂N(CH₃)₂，CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂，Cl，F，Br，I，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，CO‑W，或W；R₆代表H，F，Cl，Br，I，Na⁺，K⁺，COR₅，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，CO‑W，或者W；R₇代表H，CH₃，C₂H₅，CF₃，COCH₃，C₃H₇，C₄H₉，C₅H₁₁，CONH₂，COR₆，COR₅，CO‑W，或W；R₈代表H，CH₃，C₂H₅，CF₃，CH₂CH₂F，CH₂CH₂Cl，CH₂CH₂Br，CH₂CH₂I，CH₂CHF₂，CH₂CF₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，CH₂NR₆R₇，CH(NHR₇)CH₂CONH₂，C₃H₇，C₄H₉，C₅H₁₁，CONH₂，CH₂CONH₂，CH₂OCONH₂，C(CH₃)₂COOR₆，CH(CH₃)COOR₆，CH₂COOR₆，COR₆，COR₅，CO‑W，或W；X代表O，S，NH，或者CH₂；X₂代表H，CH₃，CH₂(CH₂)_nOR₈，Cl，F，Br，I，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，NH₂，CH₃，C₂H₅，CONH₂，CH₂OCONH₂，CH₂COOR₅，CH₂(CH₂)_nN(CH₃)₂，CH₂(CH₂)_nSO₃R₅，1‑8个碳原子的烷基，1‑8个碳原子的烷硫基，1‑8个碳原子的烷基胺，或1‑8个碳原子的烷氧基；X₃代表H，CH₃，CH₂(CH₂)_nOR₈，Cl，F，Br，I，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，NH₂，CH₃，C₂H₅，CONH₂，CH₂OCONH₂，CH₂COOR₅，CH₂(CH₂)_nN(CH₃)₂，CH₂(CH₂)_nSO₃R₅，1‑8个碳原子的烷基，1‑8个碳原子的烷硫基，1‑8个碳原子的烷基胺，或1‑8个碳原子的烷氧基；X₄代表N，CH，或CY₁；X₅代表CH₂，CHY₁，S，O，或NH；Y₁代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH₃，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，CH₂COOR₈，OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，CH₂(CH₂)_nNR₅R₆，CH₂(CH₂)_nOR₆，CH(CONH₂)NHR₆，CH₂CONH₂，F，Br，I或Cl；Y₂代表H，OH，OW，OCOW，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，CH₂COOR₈，OCOCH₃，OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，CH₂(CH₂)_nNR₅R₆，CH₂(CH₂)_nOR₆，CH(CONH₂)NHR₆，CH₂CONH₂，F，Br，I或Cl；Y₃代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH₃，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，CH₂COOR₈，OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，CH₂(CH₂)_nNR₅R₆，CH₂(CH₂)_nOR₆，CH(CONH₂)NHR₆，CH₂CONH₂，F，Br，I或Cl；Y₄代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH₃，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，CH₂COOR₈，OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，CH₂(CH₂)_nNR₅R₆，CH₂(CH₂)_nOR₆，CH(CONH₂)NHR₆，CH₂CONH₂，F，Br，I或Cl；AA代表任何氨基酸；n＝0，1，2，3，4，5，6，……；R_s‑代表R₆OOCCH(NHR₇)(CH₂)_nCONH‑，R₆OOCCH(NHR₇)(CH₂)_nSCONH‑，CF₃SCH₂CONH‑，CF₃CH₂CONH‑，CHF₂SCH₂CONH‑，CH₂FSCH₂CONH‑，NH₂COCHFSCH₂CONH‑，R₇NHCH(COOW)CH₂SCH₂CONH‑，CNCH₂SCH₂CONH‑，CH₃(CH₂)_nCONH‑，R₇N＝C(NR₇)CH₂CH₂S‑，R₇N＝C(NHR₇)NHCO‑，CH₃C(C1)＝CHCH₂SCH₂CONH‑，(CH₃)₂C(OR₆)‑，CNCH₂CONH‑，CNCH₂CH₂S‑，R₇N＝C(NR₇)CH₂CH₂S‑，CH₂＝CHCH₂SCH₂CONH‑，CH₃CH(OH)‑，CH₃CH(OR₈)‑，CH₃CH(Y₁)‑，(CH₃)₂CH‑，CH₃CH₂‑，或CH₃(CH₂)_nCH＝CH(CH₂)_mCONH‑，其中n或m＝0，1，2，3，4，5，6……；X₃代表H，N₃，SO₃W，F，Cl，Br，I，OH，OCH₃，OC₂H₅，CH₃，C₂H₅，COOW，OW，或W；X₄代表N，CH，或CY₁；X₅代表CH₂，S，O，或NH；R₅代表H，‑CONH₂，CH₂CH₂N(CH₃)₂，CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂，CH₂CH₂OR₆，Cl，F，Br，I，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，CO‑W，或W；R₆代表H，F，Cl，Br，I，2‑氧‑1‑咪唑烷基，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基(苯基、5‑茚满基、2，3‑二氢‑1H‑茚‑5‑基等)或杂芳基(4‑羟基‑1，5‑萘啶‑3‑基等)；R₇代表H，F，Cl，Br，I，CH₃NHCOCH₂CH(NHR₈)CO，R₅N＝C(NHR₆)NHCO‑，COCH₃，COR₆，PO(OR₅)OR₆，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，CO‑W，或W；R₈代表H，F，Cl，Br，I，CH₃，C₂H₅，CF₃，CH₂CH₂F，CH₂CH₂Cl，CH₂CH₂Br，CH₂CH₂I，CH₂CHF₂，CH₂CF₃，CH₂F，CH₂Cl，CH₂Br，CH₂I，C₃H₇，C₄H₉，C₅H₁₁，COR₆，CONH₂，CH₂OCONH₂，PO(OR₅)OR₆，C(CH₃)₂COOR₆，CH(CH₃)COOR₆，CH₂COOR₆，CO‑W，或WY₁代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH₃，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，SO₃R₆，CH₂COOR₈OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，CH＝CHCONHCH₂COOW，CH₂(CH₂)_nNR₅R₆，CH₂(CH₂)_nOR₆，CH(CONH₂)NHR₆，COOR₅，F，Br，I或Cl；Y₂代表HOH，OW，OCOW，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，CH₂COOR₈，OCOCH₃，OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂，CN，CF₃，OCF₃，CH＝CHCONHCH₂COOW，CH₂(CH₂)_nNR₅R₆，CH₂(CH₂)_nOR₆，CH(CONH₂)NHR₆，SO₃R₆，COOR₅，F，Br，I或Cl；Y₃代表H，OH，OWOCOW，OCOCH₃，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，CH₂COOR₈，OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂CN，CF₃，OCF₃，CH＝CHCONHCH₂COOW，CH₂(CH₂)_nNR₅R₆，CH₂(CH₂)_nOR₆，CH(CONH₂)NHR₆，SO₃R₆，COOR₅，F，Br，I或Cl；Y₄代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH₃，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，CH₂COOR₈，OCH₃，OC₂H₅，CH₃SO₃，NO₂，NR₈COR₅，SO₂NR₅R₈，COR₅，SR₅，CN，CF₃，OCF₃，CH＝CHCONHCH₂COOW，CH₂(CH₂)_nNR₅R₆，CH₂(CH₂)_nOR₆，CH(CONH₂)NHR₆，SO₃R₆，COOR₅，F，Br，I或Cl；‑W代表‑H，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，或以下结构的一个：其中，R₁代表H，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基；R₃代表H，任一含有1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或芳基及杂芳基；R代表支链或直链，‑(CH₂)_n‑，芳基或杂芳基，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8……；R_s和Y放在一起代表R₆OCH₂C(R₅)＝；A^‑代表Cl^‑，Br^‑，F^‑，I^‑，AcO^‑，柠檬酸根或其它负离子；所有双键可以为顺式或反式；所有的R，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，‑(CH₂)_n‑或‑(CH₂)_m‑基团可以是支链或直链，可包括C、H、O、S或N原子，可包括单键、双键和三键，任一CH₂可以被O、S或NH取代。