川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途

摘要

本发明川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物及其大工业化制备和用途，其特征是，公开本发明的川芎嗪磷酸盐脂质体组合药的各组份原料摩尔数比；其特征是，本发明还提供所述组质体组合药物的大工业化制备方法；其特征是，按药剂学允许的剂量，制成川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物的冻干针剂，或口服制剂、或喷雾剂、或栓剂；所述的川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物，其特征是，其用途为用于抗心绞痛。

主权项

一种川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物，其特征是，川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂，或川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂；川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂和川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂的各组分原料的摩尔数的配比如下： 乙醇 ≥75%浓度，体积比，乙醇：水≥75%，干燥时挥发至尽，适量注射用磷酸盐缓冲液 0.01—0.05M浓度pH值5.0‑8.0，干燥时挥发至尽， 适量 注射用水，干燥时挥发至尽，与注射用磷酸盐等体积 磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱的组合物，摩尔数比为1—5：0.5的组合物； 磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽； 磷脂分散剂，或称磷脂膜分散剂，或称磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，是二巯丙醇； 脂质体载药体分散剂，又为赋形剂，为木糖醇；木糖醇除了上述摩尔数配比的量，作为川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂用外，还要按以下规定增加量作为川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂用：10%的木糖醇溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂，木糖醇 量和磷酸盐溶液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物量而定，是新增加的、超过上述配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒径的脂质药物分散于灭菌、除热原合格的10%新制备的木糖醇溶液中，测定脂质体药物分散体药液中大于150nm的粒径脂质体药物总磷脂原料的含量，并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量在40‑80mg/ml；详见制备方法的第（7）步； 表面活性剂是去氢胆酸钠； 川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物的规范制备方法： （1）将川芎嗪磷酸盐脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂木糖醇配料量，在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，将此溶液在121℃蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20—25℃时，用截留分子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，等分超滤得到的溶液，分为A、B溶液，将A、B溶液分别用5%—8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8.5，将A、B溶液分别经0.05μm以下孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5.0‑8.0； （2）将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气，由压缩机来，室温，混合喷出，与设备底部进入的温度150℃—190℃100级洁净空气，由引风机引来，高温，气液逆流混合，喷雾干燥成120‑150目左右多孔粒子干粉；干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部备用； （3）分别加入脂溶性的原料药川芎嗪磷酸盐、磷脂、磷脂分散剂二巯丙醇到乙醇中搅拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0.05μm以下孔径膜滤过，除去热原、细菌、不溶性粒子； （4）将第（2）步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸腾干燥常法操作，先将第（3）步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部改为引入无水、无菌、无油、无0.001μm以上粒径的粒子的室温纯氮气流，在40℃—65℃温度下，对第（2）步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的三分之一体积的磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合，呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm—450mm物料木糖醇流的最密集处，在沸腾物料粒子表面 包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使溶剂挥发，形成多孔固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥15分钟，再将第一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、无0.001μm以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣后，沸腾干燥20分钟，这样进行了第一次包衣‑干燥操作；重复上述包衣‑干燥操作，分别进行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作，进行磷脂液与B溶液的交替包衣‑干燥操作；最外层包衣层是木糖醇微孔干燥物层，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水份≤1.0%，残留的二巯丙醇≤0.2%； （5）在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水，在罐内充氮气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60±5℃；调搅拌转速为500‑700转/分钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60±5℃，并在100转/分钟搅拌下保持60‑120分钟；再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30‑40℃；再在100转/分钟搅拌下，分别加入抗氧剂谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全，并调整药液pH值5.0‑8.0； （6）在保持药液温度在30±5℃范围内，在0.1‑0.2Mpa氮气压下，用0.15μm膜滤过第（5）步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于150nm的脂质体药液；按药剂学允许该药品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷冻干燥；至药品固体残留水分为小于2%，二巯丙醇残留量为小于0.2%，真空压塞，轧盖，检验合格后进库；制成脂质体载药体的纳米粒径的冻干针剂；此冻干针剂还可配成无菌喷雾剂； （7）在100级无菌级别下，将第（6）步滤过的滤膜上截留的大于150nm的脂质药物颗粒洗到按第1步操作、灭菌、除热原新制备的10%木糖醇溶液中；这新制备定义：10%的木糖醇溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂，木糖醇量和磷酸盐液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物量而定，是新增加的、超过配方中的量的10%木糖醇溶液，测定药液中总磷脂原料的含量，并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量在40‑80mg/ml；把这药液加入到另一配料灌中，冲氮气下，100转/分钟搅拌速度，30‑60分钟内加热到50±5℃，保持这温度范围搅拌60‑120分钟；再保持冲氮气下，100转/分钟转速，冷却药液至20‑25℃，把药液分装到316L的不锈钢托盘中，放到另一台冻干机组的冷冻干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2%；二巯丙醇残留量为小于0.2%；得到脂质体药物固体，把脂质体药物固体在100级无菌级别下，粉碎至80—100目，按药剂学允许的剂量，常法制成该药的无菌肠溶口服制剂，无菌拴剂。