甲硝唑的制备方法

摘要

本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种甲硝唑原料药的制备方法，解决现有的制备甲硝唑的方法存在成本高、收率低的问题。一种甲硝唑原料药的制备方法，包括如下步骤：（1）、混酸：将浓度95%～99%的甲酸100重量份投入到反应釜中，搅拌至温度20℃后加入浓硫酸25～35重量份，制得混酸备用；（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑100～120重量份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，搅拌升温至75～80℃，使2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10～20分钟。本发明设计合理，利用混酸提供酸性条件、合适的反应原料配比、适当的控制反应参数，使得甲硝唑的收率可达到65-70%。

主权项

一种甲硝唑的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）、混酸：将浓度95%～99%的甲酸100重量份投入到反应釜中，加入浓硫酸25～35重量份，制得混酸备用；（2）、合成反应：将反应原料2‑甲基‑5‑硝基咪唑100～120重量份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在75～80℃，待2‑甲基‑5‑硝基咪唑完全溶解后保温10～20分钟，加入环氧乙烷90～100重量份、浓硫酸7‑9重量份，反应后生成羟化液；其中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在40～70分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在40～70分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在60～70分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在50～70分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1；（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在25～35℃，滴加液碱中和至pH值为2.0～2.5，然后降温至15～20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2‑甲基‑5‑硝基咪唑，用于下次合成；（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加液碱中和至pH值为10.0～11.0，然后控制温度在20～25℃下进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为甲硝唑粗品；（5）、将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.0～7.0后，控制温度在40℃以下静止结晶，待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到未反应完全的2‑甲基‑5‑硝基咪唑；（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（4）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。