吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法

摘要

本发明提供式I的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，其中X为噻唑基、皮考啉基、吡啶基、嘧啶基或氟-吡啶基环，其可用于抑制Pim激酶，和用于治疗障碍如由Pim激酶介导的癌症。披露了使用式I化合物体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的所述障碍或相关病理状态的方法。

主权项

选自式I的化合物或其药用盐，所述式I为：其中：R¹为H、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₈烯基、C₂‑C₈炔基、C₆‑C₂₀芳基、C₃‑C₁₂碳环基、具有3‑20个环原子的杂环基，或具有5‑20个环原子的杂芳基；R²为H、C₁‑C₁₂烷基、具有3‑20个环原子的杂环基、具有5‑20个环原子的杂芳基、‑(具有5‑20个环原子的杂芳基)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、C₆‑C₂₀芳基、C₃‑C₁₂碳环基、NR⁴R⁵或OR⁴；或者R¹和R²一起形成具有3‑20个环原子的杂环基或具有5‑20个环原子的杂芳基，选自以下结构：其中所述由R¹和R²形成的具有3‑20个环原子的杂环基或具有5‑20个环原子的杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH₂NH₂、‑CH₂CH₂NH₂、‑CH₂CHCH₂NH₂、‑CH₂CH(CH₃)NH₂、‑CH₂OH、‑CH₂CH₂OH、‑C(CH₃)₂OH、‑CH(OH)CH(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CH₂OH、‑CH₂CH₂SO₂CH₃、‑CN、‑CF₃、‑CO₂H、‑COCH₃、‑CO₂CH₃、‑CO₂C(CH₃)₃、‑COCH(OH)CH₃、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑CON(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CONH₂、‑NO₂、‑NH₂、‑NHCH₃、‑N(CH₃)₂、‑NHCOCH₃、‑N(CH₃)COCH₃、‑NHS(O)₂CH₃、‑N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂、‑N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃、＝O、‑OH、‑OCH₃、‑S(O)₂N(CH₃)₂、‑SCH₃、‑CH₁OCH₃、‑S(O)₂CH₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶‑4‑基)乙基)、吡喃基、(哌啶‑4‑基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代；X选自以下结构：其中波浪线表示连接位置；R³为H、Cl、Br、C_1‑C₁₂烷基、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、‑(C₂‑C₈亚烯基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₂‑C₈亚烯基)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、C₆‑C₂₀芳基、‑(C₆‑C₂₀亚芳基)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、‑(C₆‑C₂₀亚芳基)‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、C₃‑C₁₂碳环基、具有3‑20个环原子的杂环基，或具有5‑20个环原子的杂芳基；R⁴和R⁵独立地选自H、C_1‑C₁₂烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₃‑C₁₂碳环基、具有3‑20个环原子的杂环基、具有5‑20个环原子的杂芳基、‑(C_1‑C₁₂亚烷基)‑(C₆‑C₂₀芳基)、‑(C_1‑C₁₂亚烷基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C_1‑C₁₂亚烷基)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(具有5‑20个环原子的杂芳基)；或者R⁴和R⁵一起形成具有3‑20个环原子的杂环基或具有5‑20个环原子的杂芳基；R⁶为H或‑NH₂；R⁷为H、F、CH₂F、CHF₂，和CF₃；以及其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH₂NH₂、‑CH₂CH₂NH₂、‑CH₂CHCH₂NH₂、‑CH₂CH(CH₃)NH₂、‑CH₂OH、‑CH₂CH₂OH、‑C(CH₃)₂OH、‑CH(OH)CH(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CH₂OH、‑CH₂CH₂SO₂CH₃、‑CN、‑CF₃、‑CO₂H、‑COCH₃、‑CO₂CH₃、‑CO₂C(CH₃)₃、‑COCH(OH)CH₃、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑CON(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CONH₂、‑NO₂、‑NH₂、‑NHCH₃、‑N(CH₃)₂、‑NHCOCH₃、‑N(CH₃)COCH₃、‑NHS(O)₂CH₃、‑N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂、‑N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃、＝O、‑OH、‑OCH₃、‑S(O)₂N(CH₃)₂、‑SCH₃、‑CH₂OCH₃、‑S(O)₂CH₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶‑4‑基)乙基)、吡喃基、(哌啶‑4‑基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代，其中所述“杂环基”是吗啉‑4‑基、哌啶‑1‑基、哌嗪基、2‑氧代‑哌嗪‑4‑基、3‑氧代‑哌嗪‑4‑基、吡咯烷‑1‑基、硫吗啉‑4‑基、S，S‑二氧代硫吗啉‑4‑基、氮杂环辛烷‑1‑基、氮杂环丁烷‑1‑基、八氢吡啶并[1，2‑a]吡嗪‑2‑基、[1，4]二氮杂环庚‑1‑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、2‑吡咯啉基、3‑吡咯啉基、二氢吲哚基、2H‑吡喃基、4H‑吡喃基、二噁烷基、1，3‑二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3‑氮杂二环[3.1.0]己基、3‑氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H‑吲哚基、喹嗪基或N‑吡啶基脲基团；所述“杂芳基”是吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基或呋喃并吡啶基；条件是所述式I的化合物不是