二氮杂咔唑及使用方法

摘要

本发明系关于一种式(I)、(I-a)及(I-b)之1,7-二氮杂咔唑化合物，其适用作激酶抑制剂，更特定言之适用作检查点激酶1(chk1)抑制剂，因此适用作癌症治疗剂。本发明亦系关于一种组合物，更明确言之，一种包含此等化合物之医药组合物及使用该等组合物治疗各种形式之癌症及过度增生性病症之方法，以及使用该等化合物于活体外、原位及活体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理病症之方法。

主权项

一种式(I)之化合物或其盐，X为CR2；Y为CR4；Z为CR8；R2为H、卤基、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、C1-C5烷基、-O(C1-C5烷基)、-S(C1-C5烷基)或N(R22)2；R3为H、卤基、CN、-O-R9、-N(R22)-R9、-S(O)p-R9或R9；p为0、1或2；R4为H、卤基、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y')R11、-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基或5-或6-员之杂芳基，其中该等烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R13基团取代；每一n独立地为0-5；R5为H、卤基、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y')R11、-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基、5-或6-员之杂芳基，其中该等烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R13基团取代；R6为CN、-CF3、-OCF3、卤基、-C(=Y')NR11R12、-OR11、-OC(=Y')R11、-NR11R12、-NR12C(=Y')R11、-NR12C(=Y')NR11R12、-NR12S(O)qR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OC(=Y')NR11R12、-S(O)2NR11R12、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基或5-6员单环之杂芳基，其中该等烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R13基团取代；R8为H、卤基、CN、NO2、N(R22)2、OH、-O(C1-C3烷基)或C1-C3烷基，其中每一该烷基视情况经1至3个氟基取代；每一R9独立地为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基、5-或6-员或8-10-员双环之杂芳基，其中R9之每一成员独立地经1至3个R10基团取代；每一R10独立地为H、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、卤基、R11、-OR11、-NR12C(=Y')R11、-NR12C(=NR12)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、侧氧基、-C(=Y')OR11、-C(=Y')NR11R12、-S(O)qR11、-NR12C(=Y')OR11、-NR12C(=Y')NR11R12、-OC(=Y')R11、-OC(=Y')NR11R12或-S(O)2NR11R12；每一q独立地为1或2；R11及R12独立地为H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基或5-6-员单环或8-10-员双环之杂芳基，其中该等烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R13基团取代，其中两个偕位R13基团视情况与其所连接之原子一起形成具有另外0-2个选自O、S及N之杂原子的3-6员环，该环视情况经1至4个R18基团取代；R11及R12视情况与所连接之N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S及N之杂原子的4-7员环，该环视情况经1至4个R13基团取代；每一R13独立地为卤基、CN、CF3、-OCF3、-NO2、侧氧基、-(CR14R15)nC(=Y')R16、-(CR14R15)nC(=Y')OR16、-(CR14R15)nC(=Y')NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nSR16、-(CR14R15)nNR16C(=Y')R17、-(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17、-(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17、-(CR14R15)nNR17SO2R16、-(CR14R15)nOC(=Y')R16、-(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17、-(CR14R15)nS(O)R16、-(CR14R15)nS(O)2R16、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16；R14及R15系独立地选自H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基或5-或6-员之杂芳基，其中该等烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R18基团取代；R16及R17独立地为H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基或5-或6-员之杂芳基，其中该等烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R18基团取代；R16及R17视情况与所连接之N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S及N之杂原子的5-6员环，该环视情况经1至4个R18基团取代；每一R18独立地为H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基、5-或6-员之杂芳基、卤基、CN、CF3、-OCF3、-NO2、侧氧基、-(CR19R20)nC(=Y')R23、-(CR19R20)nC(=Y')OR23、-(CR19R20)nC(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nNR23R24、-(CR19R20)nOR23、-(CR19R20)n-SR23、-(CR19R20)nNR24C(=Y')R23、-(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23、-(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nNR24SO2R23、-(CR19R20)nOC(=Y')R23、-(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nS(O)R23、-(CR19R20)nS(O)2R23或-(CR19R20)nS(O)2NR23R24，其中该等烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R21基团取代；R19及R20独立地为H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基或5-或6-员之杂芳基，其中该等烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R25基团取代；R23及R24独立地为H、C1-C22烷基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基或5-或6-员之杂芳基，其中该等烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R21基团取代；R23及R24视情况与所连接之N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S及N之杂原子的5-6员环，该环视情况经1至4个R21基团取代；每一R21独立地为H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基、5-或6-员之杂芳基、卤基、CN、CF3、-OCF3、-NO2、侧氧基、-C(=Y')R25、-C(=Y')OR25、-C(=Y')NR25R26、-NR25R26、-OR25、-SR25、-NR26C(=Y')R25、-NR26C(=Y')OR25、-NR22C(=Y')NR25R26、-NR26SO2R25、-OC(=Y')R25、-OC(=Y')NR25R26、-S(O)R25、-S(O)2R25或-S(O)2NR25R26，其中该等烷基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基视情况经1至4个R25基团取代；每一R25及R26独立地为H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、选自具有3至7个环成员之单环或具有6至10个环成员之双环之杂环基、6至14员之芳基或5-或6-员之杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基视情况经1至4个选自以下各基团之基团取代：卤基、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、侧氧基、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)及-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；R25及R26视情况与所连接之N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S及N之杂原子的5-6员环，该环视情况经1至4个选自以下各基团之基团取代：卤基、-CN、-OCF3、CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、侧氧基、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)及-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；Y'独立地为O、NR22或S；且每一R22独立地为H或C1-C5烷基。