盐酸纳洛酮的合成方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种盐酸纳洛酮的合成方法。该方法包括以蒂巴因为起始物料将其氧化接着还原，得到化合物2与乙酸酐反应得到酯化合物3，再去甲基并水解，得到化合物4，化合物4与烷化试剂(其例如选自氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯或其组合)反应在母核结构的N位上烯丙基化，得到化合物5，接着去甲基得到纳洛酮游离碱，接着与盐酸形成酸加成盐并经精制得到可作为药用原料药的盐酸纳洛酮。本发明方法可以得到高品质的药用原料药。

主权项

制备下式化合物所示盐酸纳洛酮的方法该方法包括以下步骤：步骤1：将以下化合物1溶于甲酸中，在均匀搅拌下滴加氧化剂后，恒温20℃～40℃搅拌3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次，在恒温25℃～45℃下使体系稳定7～13小时，得到以下化合物2步骤2：使步骤1所得化合物2与乙酸酐，在60～100℃温度下反应1～2小时，得到以下化合物3步骤3：使步骤2所得化合物3以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸‑1‑氯乙酯、碳酸氢钾，在加热至75‑100℃的温度下反应20h‑40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h‑6h，得到以下化合物4步骤4：使步骤3所得化合物4与烷化试剂(其例如选自氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯或其组合)溶于有机溶剂中，在碱存在下在50℃～100℃的温度下进行反应，得到以下化合物5步骤5：使步骤4所得化合物5和三溴化硼在有机溶剂中，在‑10℃～40℃的温度下反应2～4小时，得到以下化合物6即游离碱形式的纳洛酮步骤6：使步骤5所得纳洛酮与无水乙醇一起在75～85℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得下式所示盐酸纳洛酮步骤7：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水在50‑55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40‑50℃、真空度≥‑0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水(在本发明中特别是下文具体实例中，通常是蒸除3/4的水)，加丙酮，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却6～12小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮。