取代的脯氨酸/哌啶用作食欲素受体拮抗剂

摘要

本发明涉及能调节食欲素受体，例如OX₁和/或OX₂，的生物活性的化合物，药物组合物以及包含本发明所述化合物的组合；还涉及治疗患者病症的方法，其中在医学上表示为对食欲素受体的调节；并涉及本发明所述化合物的制备方法。例如，本发明对食欲素受体有调节作用的化合物可用于治疗饮食失调、肥胖、酒精中毒或与酒精有关的病症、包括对可卡因、鸦片、安非他命、或尼古丁成瘾的药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经系统失调的认知功能障碍、抑郁症、焦躁症、恐慌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、头疼、偏头疼、疼痛、胃肠道疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为障碍、情绪障碍、狂躁抑郁症、痴呆、性障碍、性心理障碍、和肾脏疾病。

主权项

式(I)的化合物，其中A包含芳基或杂芳基；B为空取代基，或包含芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基；其中A和/或B可以分别为非取代的或可以分别被J和/或R’一元取代或多元取代；D包含芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中D可以为未被取代的或能被J和/或R’一元取代或分别多元取代；Z是N或O，条件是当Z是O，R²是空取代基时；R¹在每次出现时分别包含卤基、氧基、羟基、氰基、(C_1‑4)烷基、(C_1‑4)烷氧基、(C_1‑4)酰氧基、(C_1‑4)丙烯酰胺基、卤代烷基、卤烷氧基、NR^aR^b，C(＝O)NR^aR^b，C(＝O)OR^a，SO₂R^a，SO₂NR^aR^b、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；或一个或多个R¹基团与它们结合的环一起形成[2.2.2]，[3.3.0]，或[4.3.0]双环系统，其中任何双环系统能被顺式稠合或反式稠合，其中任何烷基、烷氧基、双环系统、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基能被一元取代或分别被J和/或R’多元取代；R^a和R^b在每次出现时分别为H、(C_1‑4)烷基、芳烷基、(C_1‑5)酰基，或R^a和R^b与它们结合的氮原子一起形成4‑7元环的，选择性地进一步包含1或2个NR^c，O，S，SO，或SO₂，其中R^c是H或(C_1‑4)烷基，其中任何R^a，R^b，或R^c能被一元取代或被J和/或R分别多元取代；R²包含H、(C_1‑4)烷基、或(C_1‑5)酰基、或R²与D和它们结合的氮原子一起形成苯二(甲)酰亚氨基，其中任何烷基、酰基或苯二(甲)酰亚氨基能被选择性地一元取代或分别被J和/或R’多元取代；J是卤素、(C1‑C6)烷基，OR′，CN，CF₃，OCF₃，＝O，＝S，C(O)，S(O)，亚甲二氧基，乙二氧基，(CH₂)_0‑pN(R′)₂，(CH₂)_0‑pSR′，(CH₂)_0‑pS(O)R′，(CH₂)_0‑pS(O)₂R′，(CH₂)_0‑pS(O)₂N(R′)₂，(CH₂)_0‑pSO₃R′，(CH₂)_0‑pC(O)R′，(CH₂)_0‑pC(O)C(O)R′，(CH₂)_0‑pC(O)CH₂C(O)R′，(CH₂)_0‑pC(S)R′，(CH₂)_0‑pC(O)OR′，(CH₂)_0‑pOC(O)R′，(CH₂)_0‑pC(O)N(R′)₂，(CH₂)_0‑pOC(O)N(R′)₂，(CH₂)_0‑pC(S)N(R′)₂，(CH₂)_0‑pNH‑C(O)R′，(CH₂)_0‑pN(R′)N(R′)C(O)R′，(CH₂)_0‑pN(R′)N(R′)C(O)OR′，(CH₂)_0‑pN(R′)N(R′)CON(R′)₂，(CH₂)_0‑pN(R′)SO₂R′，(CH₂)_0‑pN(R′)SO₂N(R′)₂，(CH₂)_0‑pN(R′)C(O)OR′，(CH₂)_0‑pN(R′)C(O)R′，(CH₂)_0‑pN(R′)C(S)R′，(CH₂)_0‑pN(R′)C(O)N(R′)₂，(CH₂)_0‑pN(R′)C(S)N(R′)₂，(CH₂)_0‑pN(COR′)COR′，(CH₂)_0‑pN(OR′)R′，(CH₂)_0‑pC(＝NH)N(R′)₂，(CH₂)_0‑pC(O)N(OR′)R′，或(CH₂)_0‑pC(＝NOR′)R′；其中，每个R′在每次出现时分别为氢、(C₁‑C₁₂)‑烷基、(C₂‑C₁₂)‑烯基、(C₂‑C₁₂)‑炔基、(C₃‑C₁₀)‑环烷基、(C₃‑C₁₀)‑环烯基、[(C₃‑C₁₀)环烷基或(C₃‑C₁₀)‑环烯基]‑[(C₁‑C₁₂)‑烷基或(C₂‑C₁₂)‑烯基或(C₂‑C₁₂)‑炔基]、(C₆‑C₁₀)‑芳基、(C₆‑C₁₀)‑芳基‑[(C₁‑C₁₂)‑烷基或(C₂‑C₁₂)‑烯基或(C₂‑C₁₂)‑炔基]、3‑10元单环或双环杂环基、3‑10元单环或双环杂环基‑[(C₁‑C₁₂)‑烷基或(C₂‑C₁₂)‑烯基或(C₂‑C₁₂)‑炔基]、5‑10元单环或双环杂芳基、或5‑10元单环或双环杂芳基‑[(C₁‑C₁₂)‑烷基或(C₂‑C₁₂)‑烯基或(C₂‑C₁₂)‑炔基]，其中R′被分别选自J^R的0‑3个取代基所取代。或者，当两个R′结合氮原子或两个相邻的氮原子时，所述两个R′基团与它们结合的氮原子或两个相邻氮原子一起形成3至8元单环杂环或8‑20元双环或三环杂环系统，其中任何环或环系统能进一步包括选自由N，NR′，O，S，S(O)和S(O)₂组成的组的1‑3个另外的杂原子，其中每个环被分别选自J^R的0‑3个取代基所取代；其中，在任何双环或三环系统中，每个环是线性稠合的、桥联的或螺环的，其中每个环是芳香的或非芳香的，其中每个环可以被稠合成(C₆‑C₁₀)芳基、5‑10元单环或双环杂芳基、(C₃‑C₁₀)环烷基或3‑10元单环或双环杂环基；J^R是卤素、OR，CN，CF₃，OCF₃，＝O，＝S，C(O)，S(O)，亚甲二氧基，乙二氧基，(CH₂)_0‑pN(R)₂，(CH₂)_0‑pSR，(CH₂)_0‑pS(O)R，(CH₂)_0‑pS(O)₂R，(CH₂)_0‑pS(O)₂N(R)₂，(CH₂)_0‑pSO₃R，(CH₂)_0‑pC(O)R，(CH₂)_0‑pC(O)C(O)R，(CH₂)_0‑pC(O)CH₂C(O)R，(CH₂)_0‑pC(S)R，(CH₂)_0‑pC(O)OR，(CH₂)_0‑pOC(O)R，(CH₂)_0‑pC(O)N(R)₂，(CH₂)_0‑pOC(O)N(R)₂，(CH₂)_0‑pC(S)N(R)₂，(CH₂)_0‑pNH‑C(O)R，(CH₂)_0‑pN(R)N(R)C(O)R，(CH₂)_0‑pN(R)N(R)C(O)OR，(CH₂)_0‑pN(R)N(R)CON(R)₂，(CH₂)_0‑pN(R)SO₂R，(CH₂)_0‑pN(R)SO₂N(R)₂，(CH₂)_0‑pN(R)C(O)OR，(CH₂)_0‑pN(R)C(O)R，(CH₂)_0‑pN(R)C(S)R，(CH₂)_0‑pN(R)C(O)N(R)₂，(CH₂)_0‑pN(R)C(S)N(R)₂，(CH₂)_0‑pN(COR)COR，(CH₂)_0‑pN(OR)R，(CH₂)_0‑pC(＝NH)N(R)₂，(CH₂)_0‑pC(O)N(OR)R，或(CH₂)_0‑pC(＝NOR)R；并且，R在每次出现时分别为羟基、(C₁‑C₁₂)‑烷基、(C₂‑C₁₂)‑烯基、(C₂‑C₁₂)‑炔基、(C₃‑C₁₀)‑环烷基、(C₃‑C₁₀)‑环烯基、[(C₃‑C₁₀)环烷基或(C₃‑C₁₀)‑环烯基]‑[(C₁‑C₁₂)‑烷基或(C₂‑C₁₂)‑烯基或(C₂‑C₁₂)‑炔基]、(C₆‑C₁₀)‑芳基、(C₆‑C₁₀)‑芳基‑[(C₁‑C₁₂)‑烷基或(C₂‑C₁₂)‑烯基或(C₂‑C₁₂)‑炔基]、3‑10元单环或双环杂环基、3‑10元单环或双环杂环基‑[(C₁‑C₁₂)‑烷基或(C₂‑C₁₂)‑烯基或(C₂‑C₁₂)‑炔基]、5‑10元单环或双环杂芳基、或5‑10元单环或双环杂芳基‑[(C₁‑C₁₂)‑烷基或(C₂‑C₁₂)‑烯基或(C₂‑C₁₂)‑炔基]；m是0，1，2，3，4，5，或6；n是1，2，或3；p＝0，1，或2；r＝0，1，2，或3；或任何其盐或水合物。