前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途

摘要

本发明提供二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。化合物以及其合成可以被推广到其它靶标抗原的多价化合物。因为它们呈现出药效团的多份拷贝，多价配体可以以高活动性和高亲和力结合到受体，从而起强效抑制剂的作用。在一个或多个实施方案中，本发明的模块化多价支架包含基于赖氨酸的(α-，ε-)二炔残基和一种或多种另外的赖氨酸残基，所述二炔残基用于利用点击化学并入两种或更多种抗原结合部分比如PSMA结合的Lys-Glu脲部分，所述一种或多种另外的赖氨酸残基用于随后的采用成像核素和/或治疗性核素或采用用于肿瘤细胞杀死的细胞毒性配体的修饰。

主权项

一种式I的化合物：其中Z是H、CO₂H、NH₂、SH以及OH；其中m是2至16；其中R₁是相同或不同的部分并且是式VII的化合物：其中W是C₁至C₁₀烷基、烷基氨基、烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、以及磺酰氨基；其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C₁‑C₆烷基、羧基C₁‑C₆烷基、二羧基C₁‑C₆烷基、二羧基卤代C₁‑C₆烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；W可以被螯合部分、荧光染料或H取代，其中当W是螯合部分时，W能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；并且L是连接基，其中所述连接基是C₈至C₂₀烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、聚乙二醇以及磺酰氨基，其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C₁‑C₆烷基、羧基C₁‑C₆烷基、二羧基C₁‑C₆烷基、二羧基卤代C₁‑C₆烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；并且可选择地，R₁是酶或内皮受体的肽配体，并且其中R₂是螯合部分、荧光染料或H，其中当R₂是螯合部分时，R₂能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。