新siRNA结构

摘要

本发明涉及具有新序列和结构基序的siRNA化合物，所述siRNA化合物下调特定人类基因的表达。本发明还涉及包含此类化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了治疗和/或预防与所述基因相关的各种疾病或病症和/或与此类疾病或病症相关的症状的发病率或严重程度的方法，所述方法包括给需要治疗此类疾病或病症和/或症状的受试者施用治疗有效剂量的该化合物或所述药物组合物从而治疗受试者。

主权项

一种双链siRNA化合物，该化合物具有如下所列的结构(IX)：(IX)  5' (N)x‑Z 3' (反义链)      3' Z'‑(N')y‑z" 5' (有义链)其中(N)x和(N')y中的每一个是其中每个连续的N或N'通过共价键与下一个N或N'连接的寡核苷酸；其中(N)x包含修饰的和未修饰的核糖核苷酸，每个修饰的核糖核苷酸在其糖基上具有2'‑O‑甲基，其中在(N)x的3'末端的N是修饰的核糖核苷酸，其中(N)x包含从3'末端开始的至少5个交替的修饰的核糖核苷酸和共计至少9个修饰的核糖核苷酸，并且每个剩余的N是未修饰的核糖核苷酸；其中在(N')y中通过2'‑5'核苷酸间磷酸键与相邻核苷酸连接的核苷酸存在于位置17和18；或位置17、18和19；其中Z和Z'可存在或不存在，但是如果存在，则独立地是共价连接到其所存在的链的3'末端的1‑5个连续核苷酸；其中z"可存在或不存在，但是如果存在，则是共价连接到(N')y的5'末端的加帽部分，所述加帽部分选自由下列组成的组：脱碱基核糖部分、脱碱基脱氧核糖部分、和反向脱碱基核糖部分、反向脱碱基脱氧核糖部分、C6‑氨基‑Pi和镜像核苷酸；其中所述镜像核苷酸是具有与天然生成的核苷酸相反的手性的核苷酸类似物并且所述镜像核苷酸选自由L‑DNA和L‑RNA组成的组；其中x＝y＝19；其中(N)x的序列具有大于70％的与(N')y的序列的互补性；并且其中(N')y的序列与人类靶基因编码的mRNA的序列是大于70％相同的；并且其中所述有义链和所述反义链的序列选自由下列对组成的组：A.5’GCCACUUAAUGUAUGUUAC3’(有义链；EQ ID NO:235)  5’GUAACAUACAUUAAGUGGC3’(反义链；EQ ID NO:236)B.5’CGGAAUGAUGAGCACACAA3’(有义链；SEQ ID NO:13729)  5’UUGUGUGCUCAUCAUUCCG3’(反义链；SEQ ID NO:13932)C.5’GAAGGAUCUUCGGAAUGAU3’(有义链；SEQ ID NO:13750)  5’AUCAUUCCGAAGAUCCUUC3’(反义链；SEQ ID NO:13953)D.5’CUACAGAACAAACCAAAAA3’(有义链；SEQ ID NO:2210)  5’UUUUUGGUUUGUUCUGUAG3’(反义链；SEQ ID NO:2710)E.5’UCCCGUUUGUAGAUGACAA3’(有义链)  5’UUGUCAUCUACAAACGGGA3’(反义链)；F.5’GCCAGAAUGUGGAACUCCU3’(有义链；SEQ ID NO:139)  5’AGGAGUUCCACAUUCUGGC3’(反义链；SEQ ID NO:140)。